《Neuroscience Informatics》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation promotes post-spinal cord injury remyelination via α7nAChR-mediated activation of oligodendrocyte precursor cells
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经皮耳部迷走神经刺激（ta-VNS）通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）促进脊髓损伤（SCI）患者少突胶质细胞前体细胞（OPCs）增殖分化，从而促进髓鞘再生和运动功能恢复，其效果可被α7nAChR拮抗剂逆转。
凌霞敏|程程|陈家飞|赵马|王继兰|谭明良|冉冉|吴晓宇|严如冰|侯静明|刘洪亮|周峰
中国重庆400038，第三军医大学（陆军医科大学）西南医院康复科
摘要
经皮耳迷走神经刺激（ta-VNS）是一种非侵入性的神经调节技术，对多种中枢神经系统疾病具有潜在的治疗效果。然而，其在脊髓损伤（SCI）中的治疗效果和机制仍大部分尚未被探索。在本研究中，我们证明了ta-VNS显著改善了SCI患者的运动功能恢复。扩散张量成像（DTI）进一步表明，ta-VNS促进了受损轴突和髓鞘的结构修复。利用SCI的啮齿动物模型，我们发现ta-VNS促进了髓鞘再生，减轻了组织损伤，并增强了运动功能恢复。从机制上讲，ta-VNS上调了少突胶质细胞前体细胞（OPCs）中α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）的表达，促进了这些细胞的增殖和分化为成熟的少突胶质细胞，从而支持了髓鞘再生。通过给予选择性α7nAChR拮抗剂，这些有益效果被消除。本研究确定了α7nAChR介导的促髓鞘再生轴作为ta-VNS治疗的新机制基础，从而确立了这种非侵入性神经调节方法作为促进SCI后修复和恢复的有效策略。
引言
脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统疾病，通过轴突损伤和脱髓鞘等机制导致严重的感觉和运动功能障碍[1,2]。全球每年每百万人中有10到40例创伤性SCI病例，随着社会的发展，这成为一个日益严重的公共卫生问题[2]。尽管支持性护理取得了进展，但促进神经修复和功能恢复的有效治疗方法仍然有限，因此迫切需要新的治疗策略。
我们之前的研究表明，迷走神经刺激（VNS）可以促进SCI后的功能恢复[3]；然而，其侵入性及高昂的成本阻碍了其广泛的临床应用。相比之下，经皮耳迷走神经刺激（ta-VNS）作为一种非侵入性神经调节方法，具有出色的安全性、成本效益和易用性[4]。通过电刺激迷走神经的耳支，ta-VNS可以可靠地激活中枢迷走神经通路，并产生与侵入性颈椎VNS相似的神经保护作用[5,6]。越来越多的临床和临床前研究证据表明，ta-VNS在各种中枢神经系统疾病中具有有益作用，提示其在SCI中的潜在治疗价值[7],[8],[9],[10],[11]。尽管如此，ta-VNS在SCI中的治疗效果及其机制基础仍不完全清楚。
SCI的一个特征是由于少突胶质细胞死亡导致的广泛脱髓鞘，这会破坏神经传导并导致持续的神经功能障碍[12,13]。因此，促进髓鞘再生成为恢复神经连接和功能恢复的有希望的治疗策略[14]。值得注意的是，ta-VNS主要通过胆碱能抗炎通路（CAP）调节神经炎症和神经可塑性，而该通路主要由α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）介导[15],[16],[17]。除了抗炎作用外，α7nAChR的激活还被证明可以调节各种微环境中的干细胞增殖和分化[18,19]。在脊髓中，α7nAChR信号可以刺激休眠的干细胞进入增殖状态，支持组织修复和可塑性[15,20]。关键的是，α7nAChR的激活已被报道可以促进少突胶质细胞前体细胞（OPCs）分化为成熟的少突胶质细胞，从而增强与髓鞘相关的基因表达[21,22]。由于OPCs在SCI后仍然存在，并且可以被触发来增殖和再生受损的轴突[23]，我们假设ta-VNS可能通过α7nAChR介导的内源性OPCs激活和随后的髓鞘再生来促进SCI后的功能恢复。
在本研究中，我们评估了ta-VNS在临床SCI患者和动物模型中的运动功能恢复治疗潜力。我们进一步研究了ta-VNS是否促进OPCs的增殖和分化，并检查了这些效果对α7nAChR信号的依赖性。我们的发现表明，ta-VNS是一种有前景的非侵入性策略，可用于增强SCI后的髓鞘形成和功能修复。
患者和MRI技术
本研究获得了陆军医科大学医学伦理委员会的批准，招募了18名SCI患者，随机分为经皮耳迷走神经刺激组（Ta-VNS；n=9）和假刺激组（Tan-VNS；n=9）。其中8名参与者接受了MRI检查。Ta-VNS在左侧耳甲上应用28天，参数设置为20 Hz、0.2 ms脉冲宽度和患者可耐受的强度，每天两次，每周5天，每次持续30分钟[7]。在干预前后评估了运动功能
ta-VNS改善了SCI后的运动功能恢复
为了评估Ta-VNS在SCI患者中的治疗效果，我们使用ASIA损伤量表评估了运动功能，并通过扩散张量成像（DTI）检查了脊髓微结构[29]。计算ASIA损伤量表的变化（δASIA运动评分）和FA值（δFA）以确定治疗效果。正如预期的那样，与Tan-VNS治疗相比，Ta-VNS显著改善了运动功能恢复（图1A）。DTI显示
讨论
脊髓损伤后，少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的快速激活是一把双刃剑，利用其固有的修复潜力仍然是一个长期存在的挑战[32]。我们研究了一种策略来改善微环境并驱动OPCs的分化，以实现髓鞘再生和恢复。在这里，我们发现Ta-VNS是一种有效的干预措施，它通过α7nAChR增强OPCs的增殖和分化来针对这一关键机制
结论
总体而言，我们的研究结果表明，Ta-VNS通过α7nAChR的激活促进了少突胶质细胞前体细胞（OPCs）向成熟少突胶质细胞的分化，从而促进了脊髓损伤后的髓鞘再生和功能恢复（图S3）。这些结果支持Ta-VNS作为临床SCI康复的非侵入性治疗策略的潜力。
HLL和ZF：研究构思和实验设计；LX M、CC和JL W：建立动物模型并提供技术和材料；LX M、ML T和CC：进行实验并实施动物行为实验；JF C、RR、XY W和RB Y：临床数据收集和分析；LX M和CC：撰写手稿草稿；CC：数据分析；HL L和ZF：监督研究并全面访问本研究的所有数据，负责数据的准确性和完整性。
凌霞敏：撰写——原始草稿、方法学、数据分析。程程：方法学、研究、数据分析。陈家飞：方法学、数据分析。赵马：资源准备、方法学、数据分析。王继兰：方法学、研究、数据分析。谭明良：方法学、数据分析。冉冉：资源准备、方法学、研究。吴晓宇：软件支持、资源提供。严如冰：监督、资金获取。侯静明：撰写——
本研究获得了陆军医科大学医学伦理委员会的批准（编号（A）KY2023177），所有参与者均提供了书面知情同意书。动物实验遵循《实验室动物护理和使用指南》进行。
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82172542、82301569）和重庆市自然科学基金（编号：CSTB2022NSCQ-MSX0164、CSTB2023NSCQ-MSX0010）的资助。
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
