综述：基于纳米技术的策略在提升他莫昔芬治疗乳腺癌效果方面的进展

《Pathology - Research and Practice》：Progress in Nanotechnology-Based Strategies to Enhance Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Management

乳腺癌内分泌治疗中他莫昔芬存在脂溶性高、水溶性差、首过代谢显著、全身毒性大及耐药性等问题，纳米颗粒递送系统通过改善溶解性、靶向递送、调控释放及降低毒性等机制有效克服这些挑战，并显示协同治疗潜力。

　　

Karthik Mangu | Aashna Nimish Gandhi | Md. Rizwanullah

Kognovate Education and Research, Bionest, Avishkaran (NIPER), 海得拉巴-500037, 泰伦甘纳邦, 印度

摘要

乳腺癌（BC）仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因，其中雌激素受体阳性（ER⁺）肿瘤是最常见的亚型。他莫昔芬（TMX）作为一种选择性雌激素受体调节剂，几十年来一直是ER⁺乳腺癌治疗的基石。然而，由于其高脂溶性、低水溶性、全身毒性、脱靶效应以及耐药性的出现，其临床应用受到了限制。近年来，基于纳米粒子（NPs）的药物递送方法作为一种有前景的途径，有助于克服这些挑战并增强TMX的治疗潜力。这些纳米粒子不仅提高了药物的溶解度和生物利用度，还显示出显著的效果，如逆转耐药性、延长血浆半衰期、显著抑制肿瘤生长以及降低全身毒性，从而凸显了其在乳腺癌临床转化中的潜力。本文批判性地分析了传统TMX治疗的局限性，并评估了各种基于纳米粒子的策略在克服这些障碍中的作用。此外，我们还探讨了多功能纳米粒子同时递送TMX与其他治疗药物的潜力，以实现协同效应并规避耐药性。总体而言，本文强调了基于纳米粒子的TMX递送系统的变革潜力，并为未来乳腺癌的临床应用提供了展望。

缩写说明

BCS
生物制药分类系统
BC
乳腺癌
EPR
增强渗透性和滞留
ER
雌激素受体
Erα
雌激素受体α
Erβ
雌激素受体β
ERE
雌激素反应元件
FDA
美国食品药品监督管理局
IC50
半数抑制浓度
HR+
激素受体阳性
HER2
人表皮生长因子受体2
MDR
多药耐药性
NEs
纳米乳液
NPs
纳米粒子
NLCs
纳米结构脂质载体
PCL
聚己内酯 PLA
聚乳酸 PLGA

他莫昔芬（TMX）：乳腺癌治疗的基石

他莫昔芬（TMX）由Dora Richardson于1962年在英国帝国化学工业公司首次合成[24]。作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），TMX在乳腺癌治疗中发挥了重要作用，已有超过四十年的历史[25]。由于其对HR⁺乳腺癌的优异疗效，它在早期和晚期疾病的治疗中都至关重要。TMX通过与雌激素受体竞争性结合来发挥其治疗效果。

传统TMX递送方法面临的挑战

传统的TMX递送方法存在若干挑战，这些挑战可能影响治疗效果和患者的依从性。一个关键问题是TMX的水溶性极低（0.3 mg/L）且脂溶性高（logP ≈ 6.3），导致其在胃肠道中的溶解和吸收不稳定。此外，通过细胞色素P450同工酶（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9）的广泛首过代谢，其口服生物利用度仅约为20-30%[34, 35]。值得注意的是，CYP2D6的代谢作用尤为显著。

纳米技术在TMX递送中的应用：治疗 rationale

将纳米技术应用于医学称为纳米医学。它涉及开发能够携带药物并将其递送到体内目标部位的纳米级载体[48]。纳米医学为克服传统疗法的局限性提供了创新解决方案。纳米技术促进了纳米级药物递送系统（即纳米粒子）的设计与开发，这些纳米粒子具有独特的物理化学性质，如高表面积与体积比。

纳米粒子在乳腺癌治疗中的靶向递送

了解肿瘤血管结构对于设计能够有效靶向癌细胞/组织的纳米粒子至关重要。肿瘤血管存在显著的结构和功能异常，包括紊乱的血管结构、过度且异常的分支、大的孔隙以及淋巴引流受阻和血流不均[59, 60]。这些异常导致血管高度通透，这种现象称为EPR效应，为纳米粒子的应用提供了基础。

用于TMX递送的不同类型的纳米粒子

如第3节所述，由于TMX的物理化学性质和药代动力学特性，传统递送方法的治疗效果有限。为了克服这些问题，需要开发能够提高溶解度、实现可控释放和选择性肿瘤靶向的递送系统。基于脂质和聚合物的不同类型的纳米粒子应运而生。

纳米粒子与其他抗癌药物的联合递送 纳米载体在抗癌药物的联合递送中显示出巨大潜力。纳米粒子可以设计用于同时封装具有互补或不同作用机制的药物，从而实现向肿瘤组织的同步递送[138, 139]。此外，纳米粒子还能提高耐药细胞的抗癌分子敏感性，并增强其通过被动或主动机制穿透实体肿瘤的能力[140]。

临床转化中的挑战

尽管TMX纳米粒子在ER⁺乳腺癌的临床前研究中取得了优异结果，但仍需解决若干挑战才能将其转化为临床实践。这些挑战涉及制造、生物学、监管和患者相关方面。

未来展望

基于纳米技术的TMX递送系统的进步为解决ER⁺乳腺癌传统内分泌治疗的局限性提供了变革机遇。未来的研究需要从概念验证转向临床可转化的、以患者为中心的纳米医学，整合工程精度、机制靶向和预测建模。当务之急是合理设计多功能纳米粒子。

结论

他莫昔芬无疑改变了ER⁺乳腺癌的治疗方式，但其临床应用仍面临关键的药代动力学和药效学障碍。基于纳米粒子的递送系统通过精确靶向、提高溶解度、控制药物释放和降低全身毒性，为解决这些挑战提供了新的途径。不同类型的脂质和聚合物基纳米粒子的多样性使得TMX的递送更加灵活，新兴策略包括被动和主动靶向等。

数据可用性

本手稿不适用相关数据。

资金支持

无

伦理声明

本手稿不适用相关伦理声明。

作者贡献声明

Karthik Mangu：撰写初稿、方法论设计、实验实施、数据分析、概念构建。 Aashna Nimish Gandhi：撰写初稿、方法论设计、实验实施、数据分析。 Md. Rizwanullah：审稿与编辑、结果可视化、验证、监督及资源协调。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本手稿中的图表使用BioRender.com工具制作（https://biorender.com/）。