《Radiotherapy and Oncology》：Impact of dose and dose-averaged linear energy transfer on oro-pharyngeal-mucosal toxicity in patients with non-squamous head and neck cancers treated with carbon-ion radiotherapy
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本研究探讨头颈部碳离子放射治疗（CIRT）后晚期严重黏膜毒性/口腔鼻窦瘘（OAF）的临床和剂量学预测因素。通过黏膜 sparing策略和剂量参数优化，发现DRBE 超过70 Gy及LETd超过75 keV/μm是OAF独立风险因素，提示黏膜 sparing和优化剂量参数可降低OAF发生率。
安基塔·纳昌卡尔（Ankita Nachankar）、乔安娜·戈拉（Joanna Gora）、曼苏尔·沙法桑德（Mansure Schafasand）、玛蒂娜·福斯（Martina Fu?）、欧根·胡格（Eugen Hug）、安东尼奥·卡里诺（Antonio Carlino）、卡罗拉·吕特根多夫-考西格（Carola Lütgendorf-Caucig）、马库斯·斯托克（Markus Stock）、皮耶罗·福萨蒂（Piero Fossati）
ACMIT有限公司，奥地利维也纳新城2700
摘要 背景 在头颈部碳离子放射治疗（CIRT）中，高剂量平均LET（LETd）和相对生物效应加权剂量（DRBE ）常常会超出靶区范围，影响到口咽部黏膜（口腔、口咽、鼻咽、咽部的黏膜），从而导致严重的并发症。我们研究了CIRT后晚期严重黏膜毒性/口鼻窦瘘（OAF）的临床和剂量学预测因素。
材料与方法 对51名非鳞状头颈部癌症（NSHNCs）患者的CIRT计划进行了评估，并将其与临床结果进行了关联。处方剂量为DRBE 68.8?Gy（65.6–76.8）/16次分割，采用Local Effect Model-I（LEM-I）进行优化。在首批21名患者治疗后，采用了保护黏膜的方法（MS-CIRT），在高剂量PTV范围内划定健康黏膜区域，并施加DRBE 限制（DRBE|0.1cm 3 ?RBE并计算了LETd。分析了多个可能预测OAF的临床和剂量学参数，包括DLV参数（61?Gy?≤?DRBE ?≤?70?Gy, LETd?≥?50?keV/μm, 体积）。
结果 MS-CIRT方法将黏膜剂量降低至<70?Gy，从而保持了局部控制（在有限数量的患者中获得了初步结果）。在中位随访时间为23个月后，有7名患者出现了晚期G3级OAF，其中2名患者接受了MS-CIRT治疗。口咽部黏膜剂量超过70?Gy是OAF发生的预测因素。即使中等偏高的剂量，如果与高LETd同时存在，也与OAF相关。例如，当超过1?cm3 的黏膜区域暴露于DRBE|mMKM ?≥?63?Gy和LETd?≥?75?keV/μm时，2年的无OAF生存概率为38％，而未超过这些阈值的情况下为100％（p ?3也会影响OAF的发生。
结论 除了MS-CIRT策略外，优化口咽部黏膜的DLV参数可能是预防CIRT后晚期G3级OAF的有效方法。
引言 碳离子放射治疗（CIRT）利用其高LET和由此产生的高相对生物效应（RBE）、逆向深度剂量分布以及清晰的半影效应，提供高度生物有效的、适形的放射治疗[[1], [2], [3]]。它已被证明对多种放射抵抗性、缺氧性肿瘤有效，包括无法切除的、体积较大的非鳞状头颈部癌症（NSHNCs）[[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]]。有效的肿瘤控制必须与毒性谨慎平衡，尤其是在头颈部区域，因为关键器官与肿瘤距离非常接近。
晚期严重黏膜毒性/口鼻窦瘘（OAF）是头颈部癌症低分割CIRT治疗的一种显著且致残的并发症，其特征是鼻腔、上颌窦和口腔之间形成病理性通道，常表现为鼻溢、吞咽困难、鼻音说话以及需要腭部假体或重建手术的疼痛，这会显著降低生活质量[[11], [12], [13], [14]]。这种毒性的风险受多种因素影响。肿瘤本身的侵袭性可能导致OAF，尤其是在腭部全层受累的情况下。除了肿瘤直接侵犯黏膜外，其他因素如高RBE加权剂量（DRBE ）、照射的黏膜体积、放疗后的拔牙以及同时进行的化疗和合并症也可能起作用。在头颈部CIRT中，使用标准的前/侧斜束排列时，高LETd和高DRBE 常常会覆盖靶区附近的口咽部黏膜，这可能会造成破坏性影响，其他器官也出现过类似情况[[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]]。
我们研究了可能影响晚期严重黏膜毒性/OAF发展的各种临床和剂量学参数。此外，我们还使用DLV参数（DRBE 、LETd和体积）评估了高LETd和高DRBE 对口咽部黏膜的综合影响。
患者特征 我们对注册研究（
clinicaltrials.gov ：NCT03049072，伦理委员会批准号：GS1–EK–4/350–2015，EK批准号：GS3–EK–1/231–2025：REGI–DA–MA–022025）进行了回顾性子集分析。
纳入标准如下：
a) 组织学确诊的NSHNCs，ECOG评分为0–2
b) 无头颈部区域既往放射治疗史
c) 2019年11月至2024年1月期间接受低分割（16次分割）CIRT治疗
d) 肿瘤未明显侵犯口咽部黏膜，因为肿瘤消退本身可能导致黏膜保留
结果 共有51名患者符合分析条件，其中31名患者未采用保护黏膜的方法，20名患者采用了该方法。诊断时的中位年龄为59岁（范围：22–93岁）。三分之二的患者接受了多模式治疗（手术、系统治疗和CIRT，见表1）。总治疗时间为26天（范围：22–49天）。3名（5％）患者有糖尿病和高血压病史。2年的局部无复发生存率为88％（置信区间，
讨论 先前的研究报告将口鼻窦瘘的发生与上颌骨的放射性坏死联系起来，认为这是由辐射引起的微血管损伤所致[[11]]。然而，OAF的发病机制不仅限于骨骼和血管损伤，还可能涉及健康黏膜的直接损伤以及肿瘤的反应。当肿瘤广泛侵袭上颌窦，导致几乎没有健康黏膜保留时，肿瘤在放疗前起到结构支撑的作用；当肿瘤缩小后，受损的黏膜会引发并发症。
作者贡献声明 安基塔·纳昌卡尔（Ankita Nachankar）： 撰写——初稿、验证、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。乔安娜·戈拉（Joanna Gora）： 撰写——审稿与编辑。曼苏尔·沙法桑德（Mansure Schafasand）： 撰写——审稿与编辑、数据可视化、软件应用。玛蒂娜·福斯（Martina Fu?）： 撰写——审稿与编辑、软件应用。欧根·胡格（Eugen Hug）： 撰写——审稿与编辑。安东尼奥·卡里诺（Antonio Carlino）： 撰写——审稿与编辑。卡罗拉·吕特根多夫-考西格（Carola Lütgendorf-Caucig）： 撰写——审稿与编辑。马库斯·斯托克（Markus Stock）： 撰写——审稿与编辑、资金支持
资金支持 本项工作得到了ACMIT——奥地利医学创新与技术中心的支持，该中心隶属于COMET——卓越技术能力中心计划，由联邦政府（BMWA和BMK）以及下奥地利州和蒂罗尔州政府资助。资助编号：879733。
利益冲突声明 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：安基塔·纳昌卡尔博士报告称获得了奥地利医学创新与技术中心的财务支持，并在该中心任职并获得了资助。如果还有其他作者，他们声明自己没有已知的财务利益冲突
致谢 本项工作得到了ACMIT ——奥地利医学创新与技术中心的支持。
