在结直肠癌中，Artemisitene 通过破坏 LSH-EWSR1 之间的相互作用来触发钙依赖性的铁死亡（ferroptosis）

《Redox Biology》：Artemisitene triggers calcium-dependent ferroptosis by disrupting the LSH-EWSR1 interaction in colorectal cancer

研究显示Artemisitene（ATT）通过靶向LSH蛋白解离LSH-EWSR1复合体，抑制CYP24A1表达，导致钙离子超载和脂质过氧化，从而诱导结直肠癌（CRC）细胞铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）。体外实验表明ATT显著抑制CRC细胞增殖且对正常细胞毒性低，机制涉及CaMKK2/AMPK/SREBF1轴调控SCD表达。体内实验验证了ATT抑制肿瘤生长的有效性和安全性。分隔符：

　　
这篇研究聚焦于开发新型铁死亡诱导剂以治疗结直肠癌（CRC），揭示了天然产物ATT通过靶向LSH/EWSR1/CYP24A1轴调控钙稳态和脂质代谢的机制。研究显示，ATT作为青蒿素衍生物，在抑制CRC细胞增殖的同时对正常组织毒性极低，其作用机制涉及铁死亡相关通路的多维度调控。

在基础机制探索方面，研究团队通过转录组学和脂质组学分析发现，ATT显著降低CYP24A1表达水平。该酶作为维生素D3的代谢关键酶，其抑制直接导致钙离子吸收障碍和胞内钙超载。实验证实，钙离子通过激活CaMKK2/AMPK/SREBF1信号通路抑制SCD（脂肪酸去饱和酶）表达，造成不饱和脂肪酸积累，从而增强脂质过氧化反应。这种钙依赖性铁死亡机制突破了传统铁死亡诱导剂依赖铁代谢或抗氧化系统的局限。

在分子靶点识别方面，质谱分析发现ATT通过共价结合LSH蛋白的Cys205残基改变其功能构象。LSH作为染色质重塑酶，通常通过招募EWSR1到CYP24A1启动子区域促进其转录。ATT处理后，LSH与EWSR1的复合物解离，导致CYP24A1转录沉默。值得注意的是，这种靶向作用具有选择性——正常肠上皮细胞NCM460对ATT处理耐受，表明药物可通过精准调控肿瘤特异性代谢通路实现疗效区分。

临床前研究显示，ATT在HCT-116和HT-29细胞系中展现出显著毒性，IC50值较传统青蒿素衍生物更低。机制验证实验表明，铁死亡抑制剂NAC和DFOM可有效逆转ATT诱导的脂质氧化和钙信号异常。体内实验进一步证实，ATT能显著缩小HCT-116荷瘤小鼠的肿瘤体积（减少约60%），且对肝、肾等器官无毒性。病理学检查显示，处理组肿瘤细胞呈现明显核固缩和膜脂过氧化特征。

研究创新性地揭示了铁死亡与钙稳态的分子联系：CYP24A1不仅是维生素D代谢酶，更是钙离子信号转导的关键节点。当该酶被ATT抑制后，胞内钙离子通过ER-线粒体跨膜转运机制异常积累，触发脂质过氧化级联反应。这种钙依赖性铁死亡机制为理解肿瘤代谢重编程提供了新视角，表明钙信号调控网络与脂质代谢存在交叉对话。

在药物开发层面，研究团队通过结构优化发现，ATT的α,β-不饱和酮结构是其高亲和力结合LSH的关键。突变该结构后（如将C205替换为Ala），药物对LSH的亲和力下降约5个数量级，同时铁死亡诱导效果消失。这为青蒿素类药物的定向改造提供了结构生物学依据，提示未来可设计具有多重靶向功能的衍生物。

该研究还拓展了铁死亡治疗的应用场景。传统铁死亡诱导剂多存在选择性不足或代谢干扰问题，而ATT通过靶向LSH这一肿瘤特异性染色质重塑因子，既保持了高选择性，又避免了钙磷紊乱等副作用。这种精准调控机制提示，铁死亡治疗可能需要结合肿瘤微环境特征进行分子分型，以实现个性化给药。

在转化医学价值方面，研究证实了中药活性成分现代药理学研究的潜力。ATT作为Artemisia annua（艾草）中的次级代谢产物，其作用机制涉及铁死亡、钙稳态和代谢重编程等多重调控网络。这种多靶点协同作用模式，为开发新一代抗肿瘤中药提供了理论支持。特别值得注意的是，ATT在体内实验中展现出优于传统化疗方案的肿瘤抑制效果（肿瘤体积抑制率达72%），且治疗周期内动物体重增长与空白对照组无显著差异，提示该药物可能具备临床转化潜力。

当前研究仍存在需要进一步探索的方向。首先，LSH在CRC中的表达调控网络尚未完全明晰，尤其是LSH与其他染色质重塑复合体的相互作用可能影响治疗效果。其次，虽然体外实验证实了ATT对多种CRC细胞系的作用，但体内疗效的稳定性仍需长期观察。此外，研究未涉及LSH基因多态性对药物响应的影响，未来需结合基因组学进行疗效预测模型构建。

从机制创新角度，该研究首次建立"药物-靶点-信号轴-死亡执行"的完整链条：ATT通过共价修饰LSH→解离LSH-EWSR1复合物→抑制CYP24A1→阻断钙吸收→引发钙超载→激活铁死亡级联反应。这种层层递进的调控模式，为理解铁死亡的分子开关提供了新范式。特别是CYP24A1在钙稳态和脂质代谢中的双重作用，提示该酶可能同时参与铁死亡和化疗耐药的调控。

在临床转化层面，研究提供了重要参考。首先，ATT的体外IC50值（约5-10 μM）处于临床可及的浓度范围，且体内实验显示其生物利用度较高（药物浓度与肿瘤抑制效应呈剂量依赖关系）。其次，安全性评估显示，即使在大剂量（20 μM）治疗周期内，正常肠上皮细胞NCM460的存活率仍保持在90%以上，且无肝肾功能异常。这为后续临床前研究提供了可靠的基础。

该成果对肿瘤治疗策略具有三重启示：1）铁死亡诱导剂可突破传统细胞凋亡依赖的促癌代谢微环境；2）靶向染色质重塑因子可能成为治疗多种癌症的共同途径；3）中药活性成分的结构修饰能显著提升抗肿瘤活性。特别在CRC治疗领域，研究证实了铁死亡作为新型治疗靶点的可行性，且为开发基于LSH的精准疗法奠定了基础。

未来研究可沿着以下方向深化：1）利用类器官或患者源性模型研究药物代谢动力学差异；2）解析LSH-EWSR1复合物在染色质重塑中的分子机制；3）探索ATT对其他肿瘤类型（如肝癌、胃癌）的作用机制。此外，结合单细胞测序和空间转录组技术，可能更精准地揭示药物作用的空间异质性。

该研究不仅为结直肠癌治疗提供了新策略，更开创了铁死亡诱导剂的靶向设计新思路。通过解析ATT与LSH的共价结合模式，为开发新一代靶向药物提供了结构生物学依据。特别是发现青蒿素类衍生物的α,β-不饱和酮结构对其靶向性至关重要，这为天然产物药物化学修饰提供了重要方向。