《Surgery》：The shifting landscape of germline
RET pathogenic variants with the introduction of panel testing
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RET致病变体检测模式及分布变化分析。单基因、靶向及广 panels检测占比分别为2.5%、1.9%和95.6%，其中广 panels检测占比高达95.6%。主要致病变体包括V804M、K666N、C609Y，其中246例携带2015ATA指南未列出的新型变体。
安布莱斯德·E·奥努玛（Amblessed E. Onuma）|凯瑟琳·M·斯凯福斯（Catherine M. Skefos）|马西·E·理查森（Marcy E. Richardson）|莎拉·帕西亚尔（Sarah Pasyar）|柯克帕特里克·B·弗格斯（Kirkpatrick B. Fergus）|罗兰·L·巴塞特（Roland L. Bassett）|米米·I·胡（Mimi I. Hu）|南希·D·佩里埃（Nancy D. Perrier）|阿纳斯塔西奥斯·马尼亚卡斯（Anastasios Maniakas）|马克·扎费罗（Mark Zafereo）|史蒂文·G·瓦格斯帕克（Steven G. Waguespack）|朱莉·A·索萨（Julie A. Sosa）|伊丽莎白·G·格鲁布斯（Elizabeth G. Grubbs）
德克萨斯大学MD安德森癌症中心外科肿瘤科，休斯顿，德克萨斯州
摘要
目的
生殖系RET致病突变的发现和分布情况正在发生变化。2015年美国甲状腺协会的指南建议对所有散发性髓样甲状腺癌患者或RET阳性的家庭成员进行检测。最近，在非髓样甲状腺癌的检测中偶然发现了RET致病突变。本研究旨在阐明过去十年中RET致病突变识别方面的变化情况。
方法
这项回顾性横断面研究分析了2015年1月之后在主要基因检测实验室接受RET致病突变检测的患者的资料。检测类型包括单基因检测、靶向检测面板和广泛检测面板。评估的结果包括检测类型分布和RET致病突变的发病率。
结果
在802,682名接受检测的患者中，20,264人（2.5%）接受了单基因检测，15,229人（1.9%）接受了靶向检测面板检测，767,189人（95.6%）接受了广泛检测面板检测。在发现的1,793个RET致病突变中，53.5%是通过单基因检测发现的，4.1%是通过靶向检测面板检测发现的，42.3%是通过广泛检测面板检测发现的。最常见的突变类型是：单基因检测中的V804M、C609Y和K666N；靶向检测面板中的C634R和V804M；广泛检测面板中的V804M、K666N和C609Y。值得注意的是，有246名患者携带的RET致病突变未列入2015年美国甲状腺协会的指南中，包括K666N、M918V、C618G和C618Y。
结论
RET致病突变V804M、K666N和C609N是最常被发现的突变类型，尤其是在广泛检测面板中，这表明MEN2的偶然诊断率有所增加。之前未列入指南的突变的发现强调了更新指南的必要性，并需要持续进行数据管理，以优化RET致病突变携带者的临床管理。
引言
髓样甲状腺癌（MTC）是一种罕见疾病，在美国所有甲状腺恶性肿瘤中占比为2-3%。1 在成人病例中，25%的MTC具有遗传性，这是由于RET（REarranged during Transfection）基因的生殖系突变所致。自从发现RET致病突变（PVs）以来，特定基因型与MEN2表型之间的关联已经得到证实。2, 3RET PVs携带者的后代有50%的风险继承该疾病。这表现为MEN2A患者患MTC、嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的风险增加。相比之下，MEN2B患者则伴有MTC、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤和其他体征。4
美国甲状腺协会（ATA）根据估计的MTC侵袭性风险水平，将RET PVs分为中等风险、高风险和最高风险三类，从而制定筛查和管理建议，包括应进行风险降低性甲状腺切除术的年龄。指南还根据PV携带者患嗜铬细胞瘤和PHPT的相对风险对每个PV进行了分类。RET基因型与相关表型之间的强相关性使得基因检测在MEN2的诊断、预后和管理中具有重要意义。
在2015年的指南中，ATA明确建议将RET生殖系突变检测作为标准护理措施，对于被诊断为MTC的患者进行检测，如果检测结果呈阳性，则对其高风险家庭成员进行进一步检测。5 尽管这一建议已经实施了近十年，但检测策略已从选择性的外显子Sanger测序发展为通过下一代测序进行全基因分析。这种扩展使得能够检测到以前通过选择性外显子测序无法发现的基因片段中的PVs。此外，现在因非MTC原因接受基因检测的患者通常也会包含RET检测。研究表明，这种多基因、泛癌症检测面板可能会发现与患者诊断或检测原因不一致的意外/次要结果。6, 7 医疗保健提供者也认识到，随着越来越多的患者因各种原因接受遗传性泛癌症生殖系检测（得益于检测面板的易用性和低成本），越来越多的患者被发现携带RET PVs；然而，这一趋势在文献中尚未得到系统研究。
RET生殖系PVs的发现和分布方式正在发生变化。从1985年RET基因被发现到2015年之前，突变的频率逐渐变化，从以导致经典MEN2A的634位点突变为主，转变为与较低疾病发生率相关的中等风险突变。8 在过去十年中，这些突变的频率和分布是否继续发生变化尚不清楚。本研究的目的是量化2015年以来的RET PVs分布情况，并描述其检测方式。
方法部分
结果
最终纳入的研究队列包括802,682名在2015年1月至2024年1月期间接受RET突变检测的患者。他们的年龄范围从不到1岁到89岁不等。共有1,793名（0.2%）患者检测出RET致病突变，其中960名（53.5%）通过SGT检测发现，74名（4.1%）通过TPT检测发现，759名（42.3%）通过BPT检测发现（见表I）。最常见的突变类型见图1。SGT检测中发现的最常见的突变是V804M（27.7%）、C609Y（19.3%）和K666N（8.1%）；
讨论
本研究对802,682名患者在9年期间的RET突变检测情况进行了全面分析。在三个主要检测实验室中，V804M、K666N和C609N是最常被发现的突变类型。这些发现揭示了不同检测方法（单基因检测、靶向检测和广泛检测面板）下RET突变的分布情况及其检测趋势。自2015年以来，通过BPT检测发现的RET突变数量有所增加，同时突变类型也发生了变化。
致谢
我们感谢Ambry Genetics、Invitae[现属Labcorp]和Myriad Genetics这些基因检测实验室的支持，没有他们的合作，这项工作无法完成。各实验室参与了数据整理和方法学工作（收集了《国际疾病分类》第十版的相应代码，用于评估相关表型）。各实验室还确保了手稿中数据的准确性，但未参与编辑过程。
