宫颈鳞癌HER2表达新发现：低/超低表达高发与时空异质性揭示ADC治疗新机遇

《npj Precision Oncology》：HER2 expression in cervical squamous cell carcinoma: high prevalence of HER2-low/ultralow and spatiotemporal heterogeneity across tumor evolution

本研究针对晚期/复发宫颈鳞癌(CSCC)治疗困境，系统评估了HER2表达谱及其时空异质性。研究人员发现CSCC中HER2-low/ultralow亚型占比高达72.1%，且原发灶与转移灶间存在50.8%的HER2状态不一致性。该研究为CSCC患者接受抗体药物偶联物(ADC)治疗提供了重要依据，推动了精准治疗策略发展。

　　

宫颈癌仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在经济欠发达地区，由于筛查和早期干预措施有限，其发病率和死亡率居高不下。尽管人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗和细胞学筛查等预防策略已广泛应用，但晚期或复发性宫颈鳞状细胞癌(CSCC)患者的预后仍然较差。现有治疗方案包括手术、化疗和放疗，但对转移性或复发性疾病疗效有限，这凸显了对新型靶向治疗的迫切需求。

人类表皮生长因子受体2(HER2)作为ErbB受体酪氨酸激酶家族成员，在调控细胞增殖、存活和分化中起关键作用。HER2靶向治疗在乳腺癌领域的成功，显著改善了HER2阳性患者预后，为实体瘤靶向治疗奠定了基础。受此启发，HER2靶向治疗已在胃癌、尿路上皮癌和子宫内膜癌等其他实体瘤中展现出潜力。

抗体药物偶联物(ADC)的出现彻底改变了癌症治疗格局，这类药物将HER2靶向抗体与强效细胞毒性载荷结合，为表达低水平HER2的肿瘤提供了新的治疗选择。其中，德曲妥珠单抗(T-DXd)在HER2低表达肿瘤中显示出显著疗效，重新定义了HER2-low作为ADC反应预测生物标志物的价值。DESTINY-Breast06试验进一步将这一范式扩展至HER2-ultralow患者，证明了ADC疗法在更广泛表达水平范围内的应用潜力。

近期欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)公布的RC48-C018试验数据显示，disitamab vedotin在宫颈癌患者中达到36.4%的客观缓解率，中位无进展生存期为5.6个月，6个月总生存率达66%。这些发现表明，低水平HER2表达可能成为CSCC中ADC治疗的可操作靶点。

尽管HER2过表达和基因扩增在乳腺癌和胃癌中已是成熟生物标志物，但其在CSCC中的生物学和临床意义仍不明确。为此，研究人员开展了此项大规模研究，系统评估了548例CSCC患者的HER2表达情况，并深入分析了其在不同疾病阶段的时空异质性。

本研究采用免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)技术对694份标本进行检测。研究队列包括548例未接受新辅助治疗(NAT)的原发性CSCC病灶，以及配对的60例活检与子宫切除标本、23例NAT后残留病灶和63例转移灶。所有HER2 2+和3+病例均接受FISH验证。根据2023年美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会(ASCO/CAP)乳腺癌指南进行HER状态分类：HER2阳性(3+或2+伴基因扩增)、HER2-low(1+或2+无基因扩增)、HER2-ultralow(0伴微弱膜染色)和HER2-null(0无膜染色)。

HER2表达谱与基因特征分析显示，在548例初治CSCC中，IHC评分分布为：0分56.9%、1+26.3%、2+14.1%、3+2.7%。FISH证实所有3+病例均存在基因扩增，2+病例中5.2%存在扩增。重新分类后，HER2-null占24.4%，HER2-ultralow占32.5%，HER2-low占39.6%，HER2阳性仅3.5%。HER2表达与肿瘤分化程度显著相关，低分化CSCC中表达更高。

肿瘤内异质性分析揭示了四种HER2表达空间分布模式：弥漫均匀型——整个肿瘤细胞群呈现强烈、均匀的HER2膜染色；地理簇集型——空间界限清晰的细胞簇显示不同HER2染色强度；马赛克型——HER2阳性和阴性细胞随机混合而无空间组织；散在孤立型——HER2阴性或低表达区域中孤立存在HER2阳性细胞。定量分析显示，HER2 3+病例中强染色区域占30%-100%(中位75%)，2+病例中度染色区域占10%-85%(中位25%)，1+病例弱染色区域占10%-55%(中位20%)。

配对标本比较显示，48.3%的活检与子宫切除标本间存在HER2状态不一致。新辅助治疗后，52.2%的残留病灶发生HER2状态改变。转移灶分析发现，50.8%的转移灶与原发灶HER2状态不一致，且不一致率随转移时间延长而增加：同步转移为50%，12个月内转移为30.8%，12个月后转移达63.6%。不同转移部位的不一致率也存在差异，肺转移最高(66.7%)，其次为盆腔淋巴结(57.1%)和腹股沟淋巴结(55.6%)。

研究还比较了乳腺癌与胃癌HER2评分标准在CSCC中的适用性。应用2017年CAP/ASCP/ASCO胃癌标准后，4.2%的1+病例因基底/侧壁"U形"染色被重新分类为2+，但FISH均未显示扩增。最终两种标准得出的HER2状态分布无显著差异，提示乳腺癌标准可能更适合CSCC的HER2评估。

本研究首次全面描绘了CSCC中HER2表达的完整谱系，发现HER2-low/ultralow亚型占主导地位(72.1%)，为ADC治疗提供了潜在靶点。HER2表达在肿瘤进化过程中呈现显著时空异质性，这种动态变化凸显了在疾病不同阶段重新评估HER2状态的必要性。研究结果支持将乳腺癌HER2评估标准应用于CSCC，为临床实践提供了重要参考。

这些发现不仅深化了对CSCC生物学行为的理解，也为个体化治疗策略制定提供了依据。随着ADC药物在妇科肿瘤领域的不断发展，准确评估HER2表达状态将成为精准医疗的关键环节。未来需要前瞻性研究验证HER2状态与ADC治疗反应的相关性，推动CSCC治疗进入新的时代。