卵巢癌中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌IL-6/IL-8诱导顺铂耐药的新机制及靶向治疗策略研究

《Oncogene》：SLC7A5-ERBB2 axis drives olaparib resistance via de novo lipid synthesis in ovarian cancer

本研究聚焦卵巢癌顺铂耐药难题，揭示了肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌IL-6/IL-8激活JAK1/STAT3信号通路诱导癌细胞耐药的分子机制。研究人员通过单细胞RNA测序、转录组分析和功能实验证实，靶向CAFs分泌的IL-6/IL-8或抑制JAK1/STAT3通路可显著增强顺铂疗效。该研究为克服卵巢癌化疗耐药提供了新的联合治疗靶点，对改善患者预后具有重要临床意义。

　　

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病，其中高级别浆液性癌（HGSC）是最常见且最具侵袭性的亚型。尽管手术联合铂类化疗（如顺铂）是标准治疗方案，但多数患者最终会产生耐药性，导致治疗失败和疾病复发。肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗抵抗中扮演关键角色，其中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）作为TME中最丰富的基质细胞，可通过分泌多种因子与癌细胞相互作用，影响肿瘤生长、侵袭和化疗反应。然而，CAFs在卵巢癌顺铂耐药中的具体作用机制尚不完全清楚，靶向CAFs以逆转耐药的策略仍有待探索。

为阐明CAFs在卵巢癌顺铂耐药中的作用，中国医学科学院北京协和医学院的研究团队在《Oncogene》上发表了最新研究成果。研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析了卵巢癌患者的组织样本，结合体外共培养模型、转录组测序（RNA-seq）、小干扰RNA（siRNA）敲低、蛋白质印迹（Western blot）、酶联免疫吸附试验（ELISA）以及临床队列分析等多种技术手段，系统探讨了CAFs与癌细胞之间的相互作用及其对顺铂敏感性的影响。

研究结果

CAFs通过旁分泌IL-6和IL-8诱导卵巢癌细胞顺铂耐药

研究人员首先从卵巢癌患者组织中分离出CAFs和正常成纤维细胞（NFs），并将其与卵巢癌细胞系（如SKOV3和OVCAR3）进行共培养。结果显示，与NFs共培养相比，与CAFs共养的癌细胞对顺铂的敏感性显著降低，细胞存活率升高，凋亡减少。通过scRNA-seq和RNA-seq分析，发现CAFs高表达并分泌多种细胞因子，其中IL-6和IL-8的水平在CAFs条件培养基中显著上调。进一步实验证实，外源性添加IL-6和IL-8可直接诱导卵巢癌细胞对顺铂的抵抗，而使用中和抗体阻断IL-6或IL-8则可逆转CAFs介导的耐药效应。

CAFs通过激活JAK1/STAT3信号通路促进顺铂耐药

机制上，研究人员发现CAFs来源的IL-6和IL-8可激活癌细胞中的JAK1/STAT3信号通路。Western blot结果显示，与CAFs共培养或IL-6/IL-8处理的癌细胞中，磷酸化JAK1（p-JAK1）和磷酸化STAT3（p-STAT3）水平显著升高。利用JAK1特异性抑制剂（如Filgotinib）或STAT3抑制剂（如Stattic）处理癌细胞，可有效抑制STAT3的活化，并逆转CAFs诱导的顺铂耐药。此外，通过siRNA敲低癌细胞中的JAK1或STAT3表达，同样可增强顺铂的细胞毒性作用，证实JAK1/STAT3通路在CAFs介导的耐药中起关键作用。

IL-6/IL-8-JAK1/STAT3轴调控凋亡相关基因表达

为进一步探索下游机制，研究人员分析了STAT3调控的靶基因表达。发现CAFs条件培养基或IL-6/IL-8处理可上调抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xL的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的水平。染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实STAT3可直接结合到Bcl-2基因的启动子区域，促进其转录。这些结果表明，CAFs通过IL-6/IL-8-JAK1/STAT3轴调控凋亡平衡，从而帮助癌细胞逃避顺铂诱导的细胞死亡。

临床样本验证与治疗意义

通过对卵巢癌患者组织芯片进行免疫组织化学（IHC）染色，发现肿瘤基质中CAFs标志物（如α-SMA和FAP）高表达的区域，其癌细胞中p-STAT3水平也显著升高，且与患者的不良总体生存（OS）和无进展生存（PFS）相关。此外，在患者来源的异种移植（PDX）模型中，联合使用JAK1抑制剂和顺铂可显著抑制肿瘤生长，效果优于单药治疗。这表明靶向CAFs-癌细胞相互作用轴可能成为克服卵巢癌顺铂耐药的有效策略。

本研究系统阐明了CAFs通过分泌IL-6和IL-8激活癌细胞JAK1/STAT3信号通路，进而诱导顺铂耐药的分子机制。不仅深化了对肿瘤微环境介导化疗耐药的理解，而且为卵巢癌治疗提供了新的靶点。通过抑制IL-6/IL-8或JAK1/STAT3通路，可能逆转CAFs相关的耐药性，改善化疗效果。该研究强调了靶向肿瘤微环境与癌细胞相互作用的重要性，为开发联合治疗策略提供了理论依据和实验支持，对改善卵巢癌患者预后具有重要的临床转化价值。