新型锶螯合剂Decorporol的体内外评价模型构建与有效性验证

《Scientific Reports》：Development and validation of combined in vitro and in vivo assays for evaluating the efficacy of strontium-chelating compounds

本研究针对核事故中放射性锶-90(90Sr)体内蓄积难题，开发了结合人间充质干细胞体外成骨分化模型与小鼠体内模型的综合评价体系。研究发现候选螯合剂Decorporol能通过高选择性结合Sr2+，在体外有效抑制SrCl2向矿化基质沉积（降低26%-88%），并通过ICP-AES/UPLC-MS技术证实其促进锶排泄而不影响钙稳态的特性，为核应急医学提供了新型解毒剂研发平台。

　　

随着核能应用的快速发展，核事故或核恐怖袭击导致的放射性同位素污染已成为重大公共卫生威胁。在释放的多种放射性核素中，锶-90(⁹⁰Sr)因其28.9年的长半衰期、高水溶性和与钙相似的生物分布特性尤为危险。这种放射性元素可通过吸入或食物链进入人体，像钙一样被整合到骨骼矿物基质中，长期辐射可破坏骨髓造血功能、增加骨恶性肿瘤风险。然而，一旦⁹⁰Sr沉积到骨组织中，目前尚无有效方法将其移除，因此预防其骨蓄积是唯一可行的防护策略。

国际原子能机构(IAEA)目前推荐的钙葡萄糖酸盐疗法通过离子竞争机制减少锶吸收，但其选择性和有效性存在争议。传统螯合剂如EDTA虽能结合多种金属，但缺乏对锶的选择性，且可能引起必需元素缺失和氧化损伤。因此，开发高效低毒的锶选择性螯合剂成为核医学领域的迫切需求。

为解决这一难题，由Nóra Varga、Viola Pomozi等研究人员组成的团队在《Scientific Reports》发表了最新研究，他们构建了整合体外细胞模型与体内动物实验的综合评价体系，并以经典锶螯合剂Decorporol为范例验证了该平台的可靠性。该研究首次同步在健康人间充质干细胞成骨分化模型和小鼠体内模型中系统评估了锯螯合剂的效能，为未来抗放射性锶药物的研发提供了重要技术支撑。

研究人员主要运用了三大关键技术：通过人间充质干细胞（包括骨髓来源BM-MSC和脂肪来源Ad-MSC）的体外成骨分化模型模拟锶整合过程；采用电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)技术精确测定生物样本中的锶含量；结合超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)分析Decorporol及其金属复合物的药代动力学。所有细胞样本均来自知情同意的健康捐赠者，动物实验使用BALB/c雄性小鼠并遵循伦理规范。

4.1. 人间充质干细胞体外成骨分化模型的建立

研究团队优化了人间充质干细胞的成骨分化方案，通过特定诱导培养基成功引导BM-MSC和Ad-MSC向成骨细胞分化。在分化第7天检测到碱性磷酸酶(ALP)表达高峰，第10天观察到明显的钙沉积，证实了模型的有效性。

4.2. 成骨分化模型中锶检测方法的优化

研究人员将不同浓度SrCl₂(0.5-2 mM)添加到分化培养基中，利用ICP-AES技术成功检测到锶在细胞外基质的剂量依赖性沉积。该方法灵敏度足以检测非放射性锶，避免了使用⁹⁰Sr的安全隐患。

4.3. Decorporol对锶整合的抑制作用

在BM-MSC模型中，0.5 mM SrCl₂处理导致显著锶沉积，而同时添加Decorporol(0.5-1.5 mM)可剂量依赖性地抑制锶整合，最高抑制率达80%以上。Ad-MSC模型也观察到类似效果，证实了Decorporol作用的普适性。值得注意的是，锶处理增强了ALP表达但抑制了钙沉积，而Decorporol恢复了正常矿化过程，同时免疫荧光染色确认了成骨标志物 osteonectin 和 osteocalcin 的表达。

4.4. 小鼠体内锶和Decorporol的药代动力学

口服锶在1小时内剂量依赖性地进入血液循环，24小时内完全清除。腹腔注射Decorporol后，质谱分析显示锶结合形式比钙结合形式更早出现，证实了其对锶的更高亲和力。这种优先结合特性是Decorporol选择性解毒的基础。

4.5. Decorporol对骨锶沉积的体内抑制作用

单次锶暴露未引起显著骨沉积，但连续4天给予20 mg/kg SrCl₂使股骨锶含量增加88%。Decorporol治疗(40 μmol/kg，锶后30分钟注射)使骨锶沉积降低26%，证明了其体内有效性。重要的是，所有剂量均远低于LD₅₀，且细胞毒性实验显示Decorporol在2 mM浓度下无细胞毒性。

本研究通过严谨的实验设计证实，Decorporol作为一种锶选择性螯合剂，能有效阻止锶向骨组织沉积而不干扰钙稳态。研究人员建立的综合评价体系不仅验证了Decorporol的效能，更为未来新型锶螯合剂的开发提供了可靠平台。该研究的创新之处在于首次将体外健康细胞模型与体内动物实验有机结合，实现了锶螯合剂评价的标准化和系统化。

相比现有解毒策略，Decorporol展现了更好的选择性和安全性特征。其分子结构中的大环配体经优化设计，对锶离子具有特殊亲和力，而传统螯合剂如EDTA缺乏这种选择性。研究结果支持进一步开展Decorporol的临床前开发，特别是确定锶暴露后的最佳治疗时间窗和长期安全性评价。

这项研究为核事故医学应急提供了重要的技术储备，开发的评价方法可用于快速筛选和验证新型锶螯合剂，对未来核应急医学和放射防护领域具有重要战略意义。随着核能应用的不断扩大，此类基础研究成果将为应对潜在核泄漏事件提供关键技术支持，保障公众健康与安全。