饮食与代谢相关DNA甲基化位点揭示夏威夷原住民女性健康差异的潜在表观遗传机制

《Scientific Reports》：Differential blood DNA methylation loci between Native Hawaiian and White women are associated with dietary patterns and metabolic biomarkers

本研究针对夏威夷原住民女性慢性疾病高发的健康差异问题，通过对比夏威夷原住民与白人女性的全基因组DNA甲基化谱，识别出736个差异甲基化位点(CpGs-NatH)。这些位点显著富集于肝脏疾病相关通路，并与DASH饮食模式和多种代谢生物标志物(如脂联素、甘油三酯)相关。研究揭示了表观遗传机制在种族健康差异中的作用，为针对性干预提供了新靶点。

　　

在太平洋岛屿的多元文化背景下，夏威夷原住民群体长期面临着严峻的健康挑战。流行病学数据显示，与非西班牙裔白人相比，夏威夷原住民患有糖尿病、心血管疾病和特定类型癌症的风险显著升高，平均健康寿命缩短超过11年。尽管医疗可及性在夏威夷州差异不大，但这一健康差距依然存在，提示除遗传因素外，生活方式、社会环境等可调节因素可能通过表观遗传机制产生影响。DNA甲基化作为重要的表观遗传修饰，能够动态响应环境暴露并稳定维持，成为解析健康差异分子机制的理想切入点。

为深入探索这一问题，研究人员在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果，系统比较了夏威夷原住民与白人女性血液DNA甲基化组的差异。该研究基于多族裔队列(Multiethnic Cohort, MEC)的肥胖表型研究(Adiposity Phenotype Study, APS)亚组，选取143名夏威夷原住民女性和181名白人女性作为研究对象。所有参与者均为非吸烟的绝经后女性，年龄60-77岁，且无晚期慢性疾病史，最大程度控制了混杂因素。

研究采用Illumina EPIC芯片进行全基因组DNA甲基化分析，覆盖约80万个CpG位点。数据分析采用线性回归模型，严格控制了年龄、体重指数(BMI)、教育年限、社区社会经济地位(SES)和血液细胞组成等混杂因素。通过IPA (Ingenuity Pathway Analysis)进行功能富集分析，并利用中介分析探讨饮食因素的潜在介导作用。

差异甲基化位点的识别与特征

研究人员共识别出736个差异甲基化CpG位点(CpGs-NatH)，其中487个(66%)在夏威夷原住民女性中呈现低甲基化。这些位点在全基因组中非随机分布，在1、2和6号染色体上显著富集。基因组定位分析显示，CpGs-NatH在CpG岛和非CpG岛区域(特别是shore区)的分布频率高于OpenSea区域。功能区域分析表明，这些位点更多位于基因间区和基因体等非功能区域。

功能通路富集分析

CpGs-NatH对应212个独特基因，其中61%与肝脏疾病病因相关功能显著富集。特别值得注意的是，14个基因与肝脂肪变性密切相关，包括FHIT、HADHA、RPH3AL(高甲基化)以及ATF6、EIF2AK4、EPAS1等(低甲基化)。这些基因主要涉及细胞生长增殖、免疫应答、心血管信号传导等核心通路。

饮食模式的关联与中介作用

研究发现136个CpGs-NatH与DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension)饮食评分显著相关，而与其他饮食指数(HEI-2015、AHEI-2010、aMED)的关联相对较少。中介分析表明，坚果、乳制品、谷物和酒精摄入在种族与CpGs-NatH关联中可能起部分中介作用。

代谢生物标志物的关联

94%的CpGs-NatH与至少一种代谢生物标志物显著相关，其中脂联素(668个CpGs)、C反应蛋白(CRP, 186个CpGs)和胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2, 117个CpGs)关联最为广泛。特别值得注意的是，15个CpGs-NatH与MRI定量肝脂肪含量显著相关，涉及CLEC18A、SLCO3A1等基因。

研究结论强调，夏威夷原住民与白人女性之间存在显著的血液DNA甲基化差异，这些差异位点富集于肝脏健康和代谢相关通路，并与关键代谢生物标志物和饮食模式密切相关。这一发现为理解种族健康差异的表观遗传机制提供了新视角，提示系统性表观遗传改变可能是夏威夷原住民代谢疾病易感性升高的重要生物学基础。特别是肝脏相关基因的甲基化差异，与夏威夷原住民较高的代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)风险相吻合，为针对性预防干预提供了潜在靶点。

研究的创新性在于首次系统描绘了夏威夷原住民女性的全基因组甲基化特征，并通过整合多维度数据(饮食、代谢标志物、影像学指标)揭示了表观遗传差异与健康结局的潜在联系。然而，横断面设计限制了因果推断，未来需要更大样本的纵向研究验证这些甲基化标志物的预测价值。此外，将种族作为社会建构变量而非遗传替代指标的研究策略，突出了环境和社会因素在健康差异中的重要作用，为多水平健康促进策略提供了科学依据。