鸟类GCGR介导的持续性脂肪利用为肥胖治疗提供新视角

《Nature Communications》：Avian GCGR-mediated continuous fat utilization offers perspectives for obesity treatment

本研究针对肥胖治疗中脂肪减少与维持的难题，从鸟类独特的生理适应机制入手，发现鸟类胰高血糖素受体(GCGR)在白色脂肪组织中高表达且具有组成性活性，能持续促进脂肪动员和白色脂肪棕色化，为开发新型肥胖治疗方法提供了重要理论依据。

　　

肥胖已成为全球第五大死亡原因，脂肪减少与体重维持是肥胖管理面临的核心挑战。与人类形成鲜明对比的是，鸟类即使食物充足也表现出适度的体重增加和有限的脂肪积累，这种适应飞行的生理机制近百年来一直是个谜。

发表在《Nature Communications》的这项研究揭示了鸟类通过胰高血糖素受体(GCGR)介导的独特脂肪利用机制来维持轻盈体重的分子基础。研究人员通过跨物种单核RNA测序分析发现，鸟类脂肪细胞中GCGR表达水平显著高于其他脊椎动物。进一步研究表明，鸟类GCGR具有高组成性活性，能够在无配体情况下持续激活下游信号通路。

为验证鸟类GCGR的治疗潜力，研究团队在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠白色脂肪组织中表达鸟类GCGR或组成性活性GCGR变体(人源GCGR^H339R)，结果有效促进了脂肪动员并实现了体重持续减轻，且不引起血糖升高。这种减重效应主要归因于脂肪利用增强和白色脂肪组织棕色化，而非单纯的食物摄入减少。

研究还发现，人类自然存在的GCGR^H339R突变体具有弱组成性活性，能在小鼠中模拟鸟类代谢表型，调节脂质代谢并减少脂肪积累，这为开发基于GCGR的肥胖治疗方法提供了新思路。

关键技术方法包括：跨物种单核RNA测序(sNuc-RNAseq)分析脂肪组织细胞图谱；体外细胞模型评估GCGR组成性活性；腺相关病毒(AAV)介导的基因表达技术；条件性基因敲入小鼠模型；间接热量测定分析能量代谢；来自多种脊椎动物(包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类)的脂肪组织样本分析。

sNuc-RNAseq证明鸟类GCGR通过维持WAT中的高表达水平来调节脂肪利用

研究人员检测了多种脊椎动物白色脂肪组织中GCGR的表达情况，发现鸟类WAT中GCGR mRNA和蛋白水平持续较高，而哺乳动物脂肪组织中GCGR表达几乎检测不到。以虎皮鹦鹉为模型进行的单核RNA测序显示，GCGR在成熟鸟类脂肪细胞中高表达，而在人类或小鼠脂肪细胞中不表达。通过AAV介导的GCGR敲低实验证实，降低GCGR表达会导致虎皮鹦鹉脂肪量增加、体重上升，同时棕色化相关基因和脂解相关基因表达下调。

鸟类GCGR表现出强大的组成性活性

研究人员克隆了23种不同脊椎动物的GCGR基因，发现所有鸟类(以及非胎盘哺乳动物)的GCGR在无配体情况下均表现出显著的Gs信号组成性活性，而胎盘哺乳动物GCGR无此活性。其中，金丝雀GCGR的组成性活性尤为突出。在无配体情况下，表达鸟类GCGR的细胞中检测到高水平的细胞内cAMP积累。

在雄性肥胖小鼠iWAT中表达的鸟类GCGR持续促进脂肪利用以减轻和维持体重

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，通过皮下脂肪原位注射AAV-scGCGR，可在不升高血糖的情况下显著减轻体重(约18%)，减少脂肪量，并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。RNA-seq数据显示，scGCGR组差异表达基因主要涉及脂质代谢、棕色化和PPAR通路。同时，血清中NEFA和总胆汁酸水平升高，而甘油三酯和总胆固醇降低。组织学分析显示，scGCGR组脂肪细胞尺寸显著减小，脂滴更小。

鸟类GCGR对脂质代谢的调节是配体非依赖性的

在GCG基因敲除小鼠中表达scGCGR，仍能观察到与野生型DIO小鼠一致的表型，表明鸟类GCGR调节脂质代谢不依赖于内源性GCG。给予GCGR激动剂IUB288可进一步增强减重效果，但不引起血糖升高。

组成性活性GCGR导致低呼吸商

间接热量测定显示，scGCGR过表达小鼠的呼吸商显著降低，表明其主要以脂质作为代谢底物供能，这与鸟类主要依赖脂肪供能的代谢特征一致。

人类天然GCGR突变呈现类鸟类表型代谢并具有治疗肥胖的潜力

研究人员在人类基因多态性数据库中发现GCGR^H339R自然突变体具有弱组成性活性。在DIO小鼠中表达hsGCGR^H339R可导致体重减轻和脂肪减少，同时促进脂肪分解和白色脂肪棕色化，但不影响血糖水平。

组成性活性GCGR驱动的WAT脂解与肝脏GCGR相关联可降低肥胖小鼠体重

同时在小鼠脂肪组织和肝脏中过表达scGCGR可更有效地减轻体重(约22%)，但伴随血糖升高和肝糖异生基因表达上调，表明肝脏GCGR激活对葡萄糖代谢的影响需要重点关注。

本研究首次系统揭示了鸟类通过脂肪组织中高表达的组成性活性GCGR实现高效脂肪利用的分子机制，为理解脊椎动物能量代谢的进化差异提供了新视角。研究人员证明，在哺乳动物脂肪组织中引入组成性活性GCGR可模拟鸟类的代谢特征，促进脂肪利用和体重控制。特别值得注意的是，人类自然存在的GCGR^H339R突变体具有弱组成性活性，这为开发基于GCGR的肥胖治疗策略提供了直接依据。

该研究的创新点在于从进化医学角度出发，通过比较生物学方法发现了鸟类抵抗肥胖的内在机制，并将这一机制成功转化应用于哺乳动物肥胖模型。研究结果表明，靶向GCGR组成性活性可能成为肥胖治疗的新策略，特别是针对脂肪组织特异性表达的设计，有望在促进脂肪动员的同时避免糖代谢紊乱的副作用。

未来研究可进一步探索具有增强组成性活性的人类GCGR变体，优化其在脂肪组织中的表达特异性