塑料相关内分泌干扰物通过降低γ-分泌酶Nicastrin蛋白表达加剧化脓性汗腺炎炎症反应

《Nature Communications》：Plastic associated endocrine disruptors reduce Nicastrin protein and potentiate inflammation in hidradenitis suppurativa skin disease

本研究针对病因不明的炎症性皮肤病化脓性汗腺炎(HS)，发现散发性HS患者真皮成纤维细胞中γ-分泌酶关键亚基Nicastrin(NCSTN)蛋白表达显著降低。通过质谱成像技术证实HS皮肤组织中塑料相关内分泌干扰物(p-EDs)富集，体外实验表明纳摩尔浓度p-EDs可诱导NCSTN蛋白丢失并增强TNFα介导的NF-κB磷酸化及IL-8表达，揭示了环境暴露因素通过模拟单基因HS致病机制参与散发性HS发病的新机制。

　　

在皮肤科领域，化脓性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa, HS)是一种令人困扰的慢性炎症性皮肤病，患者皮肤褶皱部位反复出现疼痛性结节、脓肿和窦道，严重影响生活质量。尽管这种疾病的全球发病率呈现上升趋势，但目前美国FDA批准的疗法仅有抗TNFα的阿达木单抗和抗IL-17A的司库奇尤单抗，有效率低至40%，凸显了探究其发病机制的紧迫性。

令人困惑的是，HS的发病具有明显的激素相关性特征：好发于女性，发病高峰在21-24岁，青春期前罕见，78%的成年女性患者报告症状随月经周期波动。此外，超加工食品(Ultra-Processed Foods, UPFs)摄入与HS发病率存在显著正相关，非西班牙裔黑人群体UPFs消费量最高且HS发病率最高，而西班牙裔群体UPFs消费量最低且HS发病率最低，尽管肥胖率相似。这些现象提示内分泌因素和环境暴露可能在HS发病中扮演重要角色。

在基础研究层面，约1-5%的HS病例为常染色体显性遗传，多数由γ-分泌酶(Gamma Secretase, GS)复合体亚基基因突变引起，其中Nicastrin(NCSTN)突变最为常见。γ-分泌酶是一种膜结合蛋白酶，负责切割包括Notch受体、淀粉样前体蛋白(APP)、TNFR等90多种底物，而NCSTN被视为该复合体的"守护者"，调控其成熟、稳定性及底物准入。这一背景为理解散发性HS的发病机制提供了重要线索。

基于临床观察与分子机制的关联，约翰斯·霍普金斯大学研究团队在《Nature Communications》发表了创新性研究，发现塑料相关内分泌干扰物(plastic-associated Endocrine Disruptors, p-EDs)可能通过干扰NCSTN表达而促发HS。研究人员首先通过组织免疫荧光和体外培养证实，散发性HS患者真皮成纤维细胞（而非角质形成细胞）中存在特异性NCSTN蛋白丢失。单细胞RNA测序(scRNA-seq)荟萃分析显示，HS成纤维细胞是CXCL/CCL家族趋化因子的最强信号源，特别是CXCL13表达量比健康对照高4.869个对数倍变化。

机制探讨表明，NCSTN缺失会增强成纤维细胞对TNFα的敏感性：NCSTN敲低后，TNFα刺激下的CXCL8 mRNA/IL-8蛋白表达显著升高，并伴随NF-κB p65亚基Ser⁵²⁹位点磷酸化增强及核转位增加。重要的是，IKKβ抑制剂PS1145和IMD0354能逆转IL-8高表达，证实该过程依赖于NF-κB信号通路。

研究最具突破性的发现来自质谱成像(Mass Spectrometry Imaging, MSI)分析：HS患者皮肤组织中多种p-EDs加合物（包括双酚A、B、F、Z和邻苯二甲酸酯类）显著富集，且在体外培养的HS成纤维细胞中持续存在。功能实验表明，含8种p-EDs的混合物在纳摩尔浓度（最低至250 pM/化合物）下即可诱导正常成纤维细胞NCSTN蛋白剂量依赖性丢失，并增强TNFα介导的IL-8表达，重现了HS患者细胞的表型。值得注意的是，p-EDs处理与γ-分泌酶抑制剂DAPT处理的转录组特征高度相似(R²=0.8968)，且磷酸化蛋白质组学显示p-EDs处理能复现HS与对照成纤维细胞间差异磷酸化蛋白表达谱(R²=0.8495)。

主要技术方法

研究采用12例Hurley III期HS患者手术切除组织和9例正常腋窝对照样本，通过组织免疫荧光、原代细胞培养、RNA干扰、蛋白质印迹、ELISA、单细胞转录组荟萃分析、质谱成像（MALDI/DESI）、磷酸化蛋白质组学和批量RNA测序等技术，系统探究了p-EDs在HS发病中的作用机制。

Dermal fibroblasts in HS express low NCSTN in tissue histology and ex vivo

组织学分析显示，与正常腋窝组织相比，HS患者真皮成纤维细胞（而非角质形成细胞）中NCSTN蛋白表达显著降低。原代培养的HS成纤维细胞在基础和TNFα刺激条件下均维持低NCSTN表达，表明这种改变具有细胞记忆性。

Fibroblasts are the strongest immune signalers in HS by scRNAseq meta-analysis

整合两项scRNA-seq数据的荟萃分析发现，成纤维细胞是HS皮肤中最活跃的免疫信号发送者，其CXCL/CCL模块评分最高，CXCL13表达量是T细胞的9倍。NCSTN敲低后，成纤维细胞比角质形成细胞呈现更显著的转录组变化。

NCSTN loss in fibroblasts potentiates TNFα-induced CXCL8 mRNA/IL8 protein production

NCSTN缺失显著增强TNFα诱导的CXCL8 mRNA和IL-8蛋白表达，伴随NF-κB p65 Ser⁵²⁹磷酸化及核转位增加。HS患者成纤维细胞重现了这一现象，且组织切片显示HS真皮成纤维细胞中p-NF-κB和IL-8表达升高。

p-EDs are abundant in HS skin and fibroblasts and induce NCSTN loss and IL8 potentiation in healthy fibroblasts

质谱成像显示HS皮肤和体外培养成纤维细胞中多种p-EDs加合物富集。p-EDs混合物（20 nM-20 μM）处理可剂量依赖性降低正常成纤维细胞NCSTN蛋白表达，并增强IL-8产生，最低有效浓度达250 pM/化合物。核糖体抑制剂嘌呤霉素可逆转NCSTN丢失，提示翻译水平调控参与该过程。

研究结论强调，环境p-EDs暴露通过降低NCSTN蛋白表达和增强炎症反应，在散发性HS发病中发挥重要作用，这为理解GS相关疾病（如阿尔茨海默病）的环境因素提供了新视角。尽管存在未能完全匹配种族背景、饮食量化等局限，但本研究首次将塑料相关化学物暴露与HS分子病理直接关联，建议临床应关注减少p-EDs暴露作为HS管理的潜在策略。