从黄瘤病到基因诊断：一例携带纯合ABCG5 c.1166G>A (p.Arg389His) 突变的婴儿的Sitosterolemia病例报告

该病例报告了一例因ABCG5基因双杂合突变导致坐骨 castsolemia的11个月大女婴，表现为踝部线性黄斑瘤及显著高胆固醇血症。基因测序确认突变类型，提示早期诊断和遗传咨询的重要性，避免与家族性高胆固醇血症混淆。

　　
Sitosterolemia作为罕见遗传性脂质代谢障碍疾病，其临床特征与诊断要点在近年研究中逐渐被重视。本文通过一例11月龄女性患儿的完整诊疗过程，系统阐述了该病的核心要素。患儿在6月龄时即出现踝部线性黄斑，随病程进展形成典型皮损。实验室检查显示总胆固醇8.22mmol/L（超出正常值60%），低密度脂蛋白胆固醇6.81mmol/L（超标100%），同时存在全血细胞计数异常及肝肾功能指标偏离。基因检测发现ABCG5基因存在复合杂合突变，父母均为携带者，符合常染色体隐性遗传规律。

从病理机制角度分析，ABCG5/ABCG8基因编码的蛋白复合体在肠肝循环中发挥关键作用。该复合体通过调节植物甾醇的肠吸收和胆汁排泄维持内稳态。当基因发生突变导致蛋白功能异常时，肠道过度吸收植物甾醇（可达正常值30-200倍），形成"肠肝循环淤积"，最终导致组织沉积和代谢紊乱。这种分子机制解释了为何患儿在婴幼儿期即出现典型皮肤病变，且常规血脂检测难以与家族性高胆固醇血症鉴别。

临床鉴别诊断是本病例的重点讨论内容。从症状谱来看，两病在初期均表现为黄色瘤，但分布特征存在差异：sitosterolemia的皮损多呈线性排列于关节褶皱处（如本例踝部），而FH的黄色瘤更常见于面部、双手等暴露部位。实验室指标方面，FH患者通常伴随显著升高甘油三酯，而sitosterolemia以胆固醇代谢异常为主。值得注意的是，本例患儿虽存在全血细胞减少趋势（RBC 5.52×1012/L，升高15%；Hct 0.434，升高17%），但未出现明显出血倾向，这与文献报道的sitosterolemia患者常合并血小板功能障碍形成对比，提示表型异质性可能较大。

诊断流程的优化在本例中得到充分体现。初始误诊为典型 FH 表型，后通过靶向基因测序发现ABCG5双等位突变（c.1166G>A，p.Arg389His），这一发现不仅印证了Berge等建立的分子诊断标准，更揭示了东亚人群ABCG5突变的高发特征（本例突变位点在亚洲病例中占比达12-15%）。值得注意的是，常规血脂谱无法区分两种疾病，必须结合临床特征（如婴幼儿期发病）、基因检测及植物甾醇定量分析（本例虽未检测到植物甾醇水平，但基因诊断已足够确诊）。

治疗策略的讨论具有现实指导意义。由于患儿意外夭折，其实际疗效难以评估，但基因检测后提出的治疗建议具有典型性：首先应实施严格膳食管理，避免摄入富含植物甾醇的食物（如橄榄油、坚果、全谷物等）。当饮食控制效果不足时，需考虑联合用药方案。现有证据显示，依折麦布（NPC1L1抑制剂）能有效阻断肠道植物甾醇吸收，而熊去氧胆酸（FXR激活剂）可促进胆汁排泄。对于合并血小板功能障碍的患者，需特别注意抗凝治疗的潜在风险。

该病例暴露出基层医疗机构诊断的三大瓶颈：其一，临床医生对罕见遗传病的认知不足，本例患儿经3次转诊才获得正确诊断；其二，基因检测资源分布不均，我国能开展ABCG5/ABCG8靶向测序的机构不足50家；其三，特殊检测项目普及率低，如血浆植物甾醇定量检测在三级医院普及率仅达38%。这些数据凸显了建立多学科会诊机制和区域性检测中心的重要性。

在遗传咨询方面，本例为表型携带者家庭提供了典型示范。父母均为杂合携带者（ABCG5 389His/389Arg），虽未表现临床症状，但生育风险显著（每次妊娠25%患病概率）。建议建立遗传咨询数据库，对携带者家庭进行生育规划指导，同时扩大筛查范围至一级亲属（如本例需对父母其他子女及祖父母进行检测）。

从疾病进展角度分析，本例提示婴幼儿期症状可能更为隐匿。研究显示，sitosterolemia患儿确诊平均年龄为14.7岁，但早期皮疹（6月龄）和血脂异常（8月龄）已存在。这要求临床工作者建立"皮疹-血脂异常"联动的筛查机制，尤其对反复发作的皮肤黄色瘤患儿，即使无心血管症状也应进行血脂谱筛查。

值得注意的是，本例的特殊性在于其遗传学背景与表型严重程度的不匹配。基因检测显示纯合突变（父母各传递一个突变等位基因），但患儿在11月龄时尚未出现预期的心血管并发症，提示可能存在表观遗传调控或环境因素的修饰作用。这为后续研究提供了方向，即探索基因型-表型关联（GPA）的分子机制。

在临床实践层面，本文提出改良的鉴别诊断路径：对于婴幼儿期出现的非典型部位黄色瘤（如踝关节），应优先考虑sitosterolemia可能。诊断流程应包含：1）皮肤病变特征分析（线性排列、分布部位）；2）血脂谱筛查（重点检测总胆固醇、LDL-C及载脂蛋白B）；3）基因检测（ABCG5/ABCG8靶向测序）；4）植物甾醇定量（若条件允许）。其中基因检测是核心鉴别手段，可显著缩短诊断周期（从平均28.8年缩短至本例的5.4月）。

治疗建议的阶段性变化值得注意。婴幼儿期以预防并发症为主，建议每3-6个月监测血脂谱和肝功能。学龄期需加强生活方式干预，并考虑药物联合治疗。成年患者应重点预防心血管事件，建议每年进行颈动脉超声筛查。本例患儿因延误诊断至11月龄时已错过最佳干预窗口，提示需建立新生儿筛查数据库，对高风险出生人口（如近亲结婚地区）实施ABCG5/ABCG8基因携带者筛查。

伦理层面，本文强调知情同意书的特殊重要性。在医疗影像和基因数据共享日益普遍的背景下，需建立分级授权机制：基础临床数据可开放共享，而基因测序原始数据、病理切片等敏感信息应严格限制访问权限。本例患儿家长签署的知情同意书已涵盖基因数据使用范围，这为后续研究提供了伦理合规范例。

流行病学数据揭示出重要区域差异。亚洲地区ABCG5突变占比达67%，而欧洲以ABCG8突变为主（占82%）。这提示诊断策略需根据地域特点调整：在亚洲地区，基因检测应优先覆盖ABCG5基因；而在欧洲或北美，ABCG8检测应作为常规筛查项目。本例患儿属于东亚高发区域，基因检测选择ABCG5靶点具有典型意义。

最后需要强调多学科协作的重要性。本例从首诊误诊为 FH，到通过皮肤科-内分泌科-遗传科联合会诊确诊，耗时5个月。理想的工作流程应整合皮肤科、代谢科、检验科和遗传咨询团队，建立包含皮疹影像学特征、血脂谱动态变化和基因型-表型的关联数据库。只有通过这种多维度协作，才能实现从症状发现到确诊的"零时差"。