抗酸剂和矿物质补充剂对Bictegravir药代动力学的影响：一项1期、开放标签、药物相互作用研究的结果

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：The effect of antacid and mineral supplements on bictegravir pharmacokinetics: results from a Phase 1, open-label, drug–drug interaction study

BIC通过结合镁离子发挥抗逆转录病毒作用，易与含铝/镁抗酸剂及钙/铁补充剂发生螯合型药物相互作用，导致暴露显著降低。本研究在健康成人中评估了空腹/餐后及不同给药间隔下B/F/TAF复方制剂与上述补充剂的相互作用。结果显示，空腹同时给药时BIC的AUCinf、Cmax和C24分别降低79%、80%和78%（抗酸剂），33%和42%（钙片），63%和71%（铁剂）。 staggered administration（BIC提前2小时）或餐同服可有效缓解抗酸剂和钙/铁剂的相互作用，但仍有部分降低。所有剂量下的B/F/TAF均安全可耐受。

　　
本研究聚焦于抗逆转录病毒药物比克替拉韦（BIC）与含金属离子的常见补充剂之间的相互作用，为患者用药提供指导。BIC作为整合酶抑制剂，其作用机制依赖于结合镁离子，而铝、镁、钙、铁等金属离子可能通过螯合作用降低BIC的生物利用度，从而影响疗效。研究通过单剂量开放标签临床试验，评估了不同金属补充剂与BIC/恩曲他滨/替诺福韦阿仑法米（B/F/TAF）固定剂量组合（FDC）联用时的药代动力学（PK）变化及安全性。

### 研究设计与方法
研究共纳入42名健康成人（18-45岁），分为三组（Cohort 1-3），分别评估空腹与餐后状态下，B/F/TAF与铝镁抗酸剂、碳酸钙或硫酸亚铁的联用影响。每组14人，采用适应性设计进行多周期测试。关键操作包括：
1. **给药顺序**：测试组在特定时间点（如餐后2小时或服药2小时前/后）与金属补充剂联用，对照组单独服用B/F/TAF。
2. **采样频率**：服药后每2-4小时采集血样，持续96小时，检测BIC浓度变化。
3. **PK参数分析**：通过几何均值比（GLSM）和90%置信区间（CI）评估暴露量变化，设定70%-143%为无显著影响的阈值。

### 主要发现
1. **空腹联用显著降低BIC暴露**：
- **铝镁抗酸剂**：联用后BIC的暴露量（AUCinf）较单独服用下降79%，血药浓度峰值（Cmax）降低80%，谷浓度（C24）下降78%。
- **碳酸钙**：影响较小，AUCinf下降33%，Cmax降低42%。
- **硫酸亚铁**：AUCinf下降63%，Cmax降低71%，均超出安全阈值范围（<70%或>143%）。

2. **调整给药顺序可缓解相互作用**：
- **B/F/TAF先于铝镁抗酸剂2小时服用**：联用后AUCinf、Cmax、C24分别下降至单独服用水平的86.7%、93.4%、85.5%，置信区间完全包含在安全范围内（70%-143%）。
- **B/F/TAF后于铝镁抗酸剂2小时服用**：仍存在显著相互作用（AUCinf下降52%），但程度较轻。

3. **餐后联用可部分抵消影响**：
- **与餐同服**：铝镁抗酸剂联用后AUCinf下降47%，Cmax下降49%；碳酸钙和硫酸亚铁联用后的暴露量变化与单独服用无显著差异。
- **餐后单独服用金属补充剂**：未观察到显著影响。

### 安全性评估
- **不良反应**：所有组别均未出现严重不良事件（SAE）。仅Cohort 2中1例因grade 2荨麻疹停药，经抗组胺治疗后恢复。
- **实验室指标**：未发现肝肾功能异常，仅少数轻微血常规异常（如嗜酸性粒细胞增多），均未达临床关注水平。

### 机制分析与临床启示
研究揭示了金属螯合作用的动态特征：
1. **时间依赖性**：铝镁抗酸剂与B/F/TAF的给药间隔需≥2小时，且最佳间隔为B/F/TAF在前。
2. **饮食干扰**：餐食中的脂肪可延缓胃排空，减少金属离子与BIC的接触，从而降低相互作用风险。
3. **群体差异**：孕妇因生理状态（如胃排空延迟）和BIC本身暴露量较低，需将间隔延长至≥6小时。

### 药物管理建议
- **铝镁抗酸剂**：与B/F/TAF需间隔≥2小时（如早服B/F/TAF，晚服抗酸剂），餐后服用抗酸剂可部分缓解影响。
- **钙/铁补充剂**：与B/F/TAF联用时建议随餐服用，若需空腹则需间隔≥2小时。
- **特殊人群**：孕妇需额外延长间隔至6小时以上，并优先选择餐后服用补充剂。

### 研究局限性
- **样本量较小**：每组仅14人，可能影响结果的普适性。
- **单剂量评估**：未模拟长期重复用药情况，需后续研究验证。
- **健康人群替代性**：虽研究基于健康志愿者，但结果被认为适用于HIV感染者，因疾病状态不影响BIC的药代动力学特征。

### 结论
本研究为含金属离子的补充剂与B/F/TAF联用提供了明确的药时序调整方案，证实了 staggered administration（分时服用）和 meal co-administration（随餐服用）的有效性。这些策略可避免BIC暴露不足，维持抗逆转录病毒治疗的稳定性，尤其在孕妇群体中需严格遵循时间间隔要求。未来研究可进一步探索不同剂型（如缓释片）和长期用药的PK变化。