胶质母细胞瘤中类淋巴系统的功能障碍及其治疗意义

《Brain》：The glymphatic system and glioblastoma

本文针对胶质母细胞瘤（GBM）中类淋巴系统（glymphatic system）功能紊乱的机制展开综述，揭示了GBM通过破坏脑脊液（CSF）-间质液（ISF）交换、抑制免疫监视、阻碍药物递送及加剧瘤周水肿，促进肿瘤恶性进展。研究提出通过调控水通道蛋白4（AQP4）表达、增强脑膜淋巴管引流等策略，可能改善GBM治疗效果，为这一致命性疾病提供了新的治疗视角。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅14.6个月。尽管手术和放化疗等治疗手段不断进步，GBM的预后仍极差，其进展过程中伴随的瘤周水肿、颅内压升高及治疗抵抗等问题严重制约疗效。近年来，类淋巴系统的发现颠覆了传统对中枢神经系统（CNS）废物清除和免疫豁免的认知。这一系统通过脑脊液（CSF）沿血管周围间隙的流动，清除脑内代谢废物、调节免疫细胞运输及维持液体平衡。然而，GBM如何影响类淋巴系统功能，以及类淋巴系统紊乱如何反促肿瘤恶性进展，尚缺乏系统阐述。

为厘清上述问题，研究人员在《Brain》上发表了综述性研究，系统总结了类淋巴系统在GBM中的病理作用及潜在治疗价值。研究通过整合动物模型和临床影像学数据，揭示了GBM微环境对类淋巴通路的破坏机制，并探讨了通过调控类淋巴功能改善GBM治疗的新策略。

关键技术方法

研究主要依赖多模态影像技术评估类淋巴功能，包括对比增强磁共振成像（CE-MRI）追踪钆对比剂在脑内的分布、弥散张量成像沿血管周围空间（DTI-ALPS）量化类淋巴清除效率，以及光片荧光显微镜（LSFM）对透明化脑组织进行高分辨率三维成像。此外，通过动物模型（如大鼠GBM模型）结合免疫组化分析水通道蛋白4（AQP4）表达，并利用聚焦超声和超渗盐水干预类淋巴流动，验证其调控药物递送和免疫应答的潜力。

研究结果

类淋巴系统解剖与功能基础

类淋巴系统以血管周围间隙（Virchow-Robin间隙）为核心结构，CSF在动脉搏动和呼吸驱动下沿动脉周围间隙流入脑实质，通过星形胶质细胞终足上的AQP4水通道与ISF交换溶质，最终经静脉周围间隙和脑膜淋巴管引流至深颈淋巴结（dcLNs）。这一系统不仅清除代谢废物（如β-淀粉样蛋白），还参与营养输送、免疫监视及神经信号传递。

GBM中的类淋巴功能障碍

影像学研究表明，GBM显著抑制CSF流入和ISF清除，导致钆对比剂在肿瘤区域滞留时间延长。DTI-ALPS指数在GBM患者中明显降低，且与肿瘤分级呈负相关。GBM通过破坏AQP4极性表达、压迫血管周围间隙及升高间质液压力（IFP），阻碍类淋巴流动。此外，肿瘤相关水肿进一步加剧CSF动力学紊乱，形成恶性循环。

类淋巴紊乱的临床后果

1. 1.
   免疫监视受损：GBM微环境抑制抗原呈递细胞（如树突状细胞）通过类淋巴-脑膜淋巴管途径迁移至dcLNs，削弱抗肿瘤T细胞活化。研究发现，增强血管内皮生长因子-C（VEGF-C）表达可促进脑膜淋巴管生成，改善免疫检查点抑制剂疗效。
2. 2.
   药物递送受阻：高IFP阻碍化疗药物从微血管向肿瘤浸润，同时加速药物沿压力梯度外排。聚焦超声开放血-CSF屏障或系统性输注超渗盐水，可增强类淋巴介导的药物分布。
3. 3.
   瘤周水肿恶化：AQP4表达紊乱与水肿体积正相关，动物模型中AQP4缺失加剧水肿清除障碍，而地塞米松等药物可能通过调控AQP4缓解水肿。
4. 4.
   肿瘤侵袭与治疗抵抗：类淋巴流动方向引导GBM细胞沿CXCL12/CXCR4轴迁移，促进侵袭。CSF中富含促肿瘤因子（如Vitronectin、SERPINA3），可能通过类淋巴途径滋养肿瘤干细胞。

结论与展望

GBM与类淋巴系统的相互作用构成一个复杂的恶性循环：肿瘤破坏类淋巴清除功能，导致毒性物质积聚、免疫抑制及治疗抵抗，进而加速肿瘤进展。然而，类淋巴系统亦为干预提供了新靶点。通过调控AQP4功能、增强脑膜淋巴引流或结合聚焦超声等技术，有望突破GBM治疗瓶颈。未来研究需明确类淋巴、壁内动脉引流（IPAD）及扩散机制在CNS清除中的相对贡献，并推动相关策略向临床转化。这一领域的发展将为改善GBM患者生存质量及预后提供关键支持。