临床研究中的代表性与普适性：回归基础以提升研究外推价值

《Journal of Clinical and Translational Science》：Representation and Generalizability in Clinical Research: Back to Basics

本刊推荐：为解决临床研究中样本代表性不足导致结论外推性受限的问题，研究人员聚焦“代表性与普适性”主题，系统阐述了广泛代表性与确保研究外部有效性、理解效应异质性、控制统计偏倚之间的内在联系。研究强调，采用分层随机抽样、随机区组设计等技术，并纳入广泛人群变量，是获得可泛化至目标人群的可靠结论的关键，对提升临床转化研究的科学严谨性具有重要意义。

　　

在医学进步的征程中，临床研究是将科学发现转化为有效治疗方案的桥梁。然而，这座桥梁的稳固性常常受到一个根本性问题的挑战：从有限研究样本中得出的结论，能否安全有效地应用于更广泛的患者群体？现实中，许多备受瞩目的临床试验虽然设计精良，内部有效性（Internal Validity）无可挑剔，但其研究成果却像一把无法打开其他锁具的钥匙，难以惠及研究样本之外的广大人群。这种现象，即外部有效性（External Validity）或普适性（Generalizability）不足，已成为制约临床转化研究效率的瓶颈。从针对老年癌症患者的疗法在年轻受试者为主的试验中验证，到数字健康工具主要吸引精通技术的年轻人而忽略了最需要健康管理的老年群体，样本代表性不足的阴影笼罩着诸多研究领域，甚至可能导致真实的医疗伤害，如华法林（Warfarin）剂量误差或脉搏血氧仪在深肤色患者中的读数不准。

正是在这样的背景下，发表于《Journal of Clinical and Translational Science》的这篇观点文章，如同一次“回归基础”的呼唤。由Shari Messinger博士领衔的多机构生物统计学专家团队，重新审视并系统梳理了临床研究中确保代表性与普适性的核心原则。他们指出，代表性问题不仅是研究设计的技术考量，更是衡量科学研究可信度与严谨性的标尺。研究强调，忽视样本代表性会引入统计偏倚（Statistical Bias），严重削弱研究结论的外部有效性，阻碍科研成果向临床实践的成功转化。为了回答“如何确保研究发现能够真实反映目标人群情况”这一核心问题，作者团队从理论基础到实际案例，深入探讨了广泛代表性在临床研究中的多重关键作用。

为开展此项论述性研究，作者们主要基于广泛的文献综述和专家共识，并未涉及具体的实验操作。其论证的核心在于系统性地应用和阐释已有的统计学原理与研究设计策略。关键方法包括：援引经典的抽样技术（如分层随机抽样，Stratified Random Sampling）和研究设计策略（如随机区组设计，Randomized Block Design）作为减少抽样偏倚的方法论基础。同时，强调在数据分析阶段采用分层分析（Stratified Analysis）、纳入交互作用项（Interaction Terms）或使用多水平模型（Multilevel Models）来识别和评估效应异质性（Heterogeneity of Effect）。此外，研究还提及了通过统计调整来控制混杂变量（Confounders）的影响，这些变量若处理不当，会扭曲暴露或治疗与结局之间的真实关系。文中引用的案例证据来源于多个大型研究队列或公开数据库，例如妇女健康倡议（Women's Health Initiative, WHI）的参与者数据、监测流行病学和最终结果（SEER-Medicare）数据库以及对230项疫苗试验的系统回顾数据。

确保普适性和外部有效性

研究人员通过分析经典案例指出，即使内部有效性很高的研究，也可能因参与者和目标人群的关键特征不符而丧失外部有效性。例如，妇女健康倡议（WHI）关于激素替代疗法（HRT）与心血管风险的研究，因其招募的绝经后女性年龄偏大、健康状况与更年轻时即开始HRT的女性群体存在差异，导致其结论对于60岁以下女性的适用性至今存在争议。相反，设计时即充分考虑广泛代表性的研究，其成果更可能安全地推广到目标人群。当代肿瘤学临床试验中老年人入组不足，以及数字健康研究偏向年轻人群，都限制了研究成果对这些高需求人群的适用性。因此，在研究和解读试验结果时，必须充分考虑样本对目标人群的代表性。

考虑人群变异性

研究指出，纳入具有广泛特征的参与者是理解健康结局差异来源的关键。负责任的研究实践要求尽可能涵盖真实世界中存在的所有变异性来源，如种族、民族、性别、文化、年龄、地理等。如果研究样本缺乏这种广度，所得结论可能无法准确反映目标人群的真实情况。例如，对2011-2020年间230项疫苗试验的回顾发现，近一半研究缺少美洲印第安人或阿拉斯加原住民参与者，超过60%缺乏夏威夷原住民或太平洋岛民参与者，这使得无法进行亚组差异分析。此外，未能充分考虑人群变异性还会降低估计治疗效果（Treatment Effects）等关键关系的效率和精确度。

理解效应异质性

与变异性密切相关的是，治疗或暴露效应常常在不同亚组人群中存在差异，即效应异质性。如果研究样本缺乏代表性，这种差异就无法被识别和评估。这种异质性可能源于生物学差异，也可能由健康的社会决定因素（如经济状况、地理、环境）所驱动，它决定了“何种干预对何人、在何种条件下有效”。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症在地中海、非洲、中东和东南亚裔人群中更为常见，患者使用某些疟疾预防药物、磺胺类药物或抗生素时可能引发溶血性贫血。若研究未包含这些人群，此类治疗的特异性风险与益处就无法被发现。标准的统计学方法，如前述的分层分析、交互项检验等，是评估效应异质性的重要工具。

减轻由外部因素引起的统计偏倚

在临床研究中，常常存在一些既与感兴趣的治疗或暴露相关，又与结局相关的变量，即混杂变量。它们可能掩盖或扭曲研究者试图测量的真实关系。纳入具有广泛特征的研究对象有助于区分治疗效应和潜在混杂因素的影响。例如，如果年轻个体更可能接受某种治疗，并且无论治疗与否都倾向于有更好的结局，那么年龄就可能成为一个混杂因素，使治疗看起来比实际更有效。广泛的代表性使得研究者能够评估不同亚组间效应估计值的差异，并进行有效的统计调整，而这些在同质性高的样本中是无法实现的。

综上所述，该研究结论强调，广泛的样本代表性并非仅仅是满足伦理或政策要求的“锦上添花”，而是支撑临床研究科学目标实现的基石。它是减弱统计偏倚、提高研究外部有效性和普适性、提升估计效率与精确度、最终赋能合理临床决策的必要条件。在讨论中，作者呼吁科研人员在协作研究中必须重申这些基本原则，以确保研究结果的严谨性、有效性和可推广性。他们建议研究者与机构官员合作获取法律和伦理指导，并在研究方案和基金申请中透明记录这些努力，从而进一步强化对科学严谨和研究诚信的承诺。随着美国国立卫生研究院（NIH）等机构在科学评审过程中加强对代表性和普适性的关注，回归这些统计学基础原理，对于推动产生真正具有临床指导价值的可靠证据显得尤为重要。