瑞美狄罗半九水合物CSI晶型的结构解析与多学科表征研究

《Powder Diffraction》：Crystal structure of resmetirom heminonahydrate Form CSI, C17 H12 Cl2 N6 O4 (H2 O)4

本刊推荐：研究人员针对瑞美狄罗（Rezdiffra?）CSI晶型的水合状态争议问题，通过同步辐射X射线粉末衍射结合密度泛函理论（DFT）优化，首次解析其晶体结构。研究表明该晶型实为半九水合物（C17H12Cl2N6O4(H2O)4.5），揭示了分子层与水层交替的独特堆积模式及氢键网络，为药物多晶型质量控制提供了关键结构数据。

　　

在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗领域，瑞美狄罗（Resmetirom）作为首个获批的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，其固体形态的稳定性直接影响药物疗效与生产工艺。然而，药物分子在不同结晶条件下可能形成多种晶型（Polymorph），这些晶型在溶解度、稳定性和生物利用度方面存在显著差异。此前，国际专利将CSI晶型报道为二水合物，但热重分析数据与实际结构存在矛盾，这种不确定性为药物开发埋下了质量控制的隐患。

为澄清这一关键科学问题，由伊利诺伊理工学院主导的国际研究团队开展了瑞美狄罗半九水合物CSI晶型的精确结构解析工作。研究人员采用同步辐射X射线粉末衍射（Synchrotron X-ray Powder Diffraction）结合密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算，成功破解了该晶型的分子排列密码。这项发表于《Powder Diffraction》的研究，不仅修正了既往认知，更展示了现代粉末衍射技术在药物晶型研究中的强大能力。

研究团队通过同步辐射光源获取高分辨率粉末衍射数据，采用蒙特卡洛模拟退火法（Monte Carlo Simulated Annealing）进行结构解析，并利用Rietveld精修（Rietveld Refinement）技术优化结构模型。为确认水合数量，他们结合核磁共振氢谱（¹H NMR）分析发现每分子瑞美狄罗结合4.7个水分子，最终通过密度泛函理论优化确定晶体为半九水合物。关键实验技术还包括剑桥结构数据库（Cambridge Structural Database, CSD）比对、Mercury软件分子构象分析及Materials Studio力场计算。

晶体学参数与结构特征

瑞美狄罗半九水合物属于三斜晶系，空间群为P-1（#2），晶胞参数a=11.3094(23) ?，c=16.570(7) ?，α=67.405(13)°，β=74.425(7)°，γ=69.526(7)°，晶胞体积2,427.2(4) ?3（298 K）。不对称单元包含两个独立瑞美狄罗分子和九个水分子，其中部分水分子存在无序现象。DFT优化后结构显示，两个独立分子构象差异（均方根偏差0.875 ?）源于平坦的构象能势面，分子间通过N-H···O氢键（如N49-H80···O4，键能5.1 kcal/mol）形成稳定二聚体。

层状堆积与氢键网络

晶体结构呈现明显的分层特征：瑞美狄罗分子沿bc平面形成疏水层，水分子集中构成亲水夹层。Mercury空隙分析表明水分子占据晶胞体积20.7%，且以离散口袋形式分布而非连续通道。氢键分析揭示四类相互作用：瑞美狄罗-瑞美狄罗（如C-H···O/N）、瑞美狄罗-水（N53-H83···O84，键能6.1 kcal/mol）、水-瑞美美狄罗（O93-H56···O46，键能12.9 kcal/mol）及水-水（O42-H43···O107，键能16.0 kcal/mol）。这种多维氢键网络解释了晶体较高的稳定性。

技术挑战与方法创新

研究过程面临诸多挑战：样品存在非晶组分与烃类杂质（约0.11 n-C_11-12/瑞美狄罗），衍射峰存在显著微应变（2.6%）。团队通过N-TREOR索引算法（允许3条未索引线）成功解析三斜晶胞，并采用GSAS-II软件进行约束性Rietveld精修（R_wp=0.07746）。通过对比Le Bail拟合（R_wp=0.05672）与DFT优化结构（均方根位移0.51 ?），验证了模型的可靠性，尽管水分子位置差异较大（1.475-3.108 ?），反映了部分无序特性。

本研究通过多技术融合策略，准确确定了瑞美狄罗CSI晶型为半九水合物，修正了专利中的二水合物错误认定。晶体中水分子以特定拓扑模式嵌入药物分子框架，这种精确的水合结构信息为理解药物稳定性、溶解行为及工艺优化提供了结构基础。所提交的粉末衍射数据已被国际衍射数据中心（ICDD）收录，为后续药物晶型研究建立了权威参考。这项工作不仅展示了现代粉末衍射技术在复杂药物晶体结构解析中的成熟度，更凸显了多学科方法在药物固态性质研究中的必要性，对推进NASH治疗药物的开发具有重要实践意义。