综述：利用Galanin悖论：基于受体和神经回路的精准神经调节路线图

《Biochemical Pharmacology》：Harnessing the Galanin paradox: A receptor- and circuit-based roadmap for precision neuromodulation

GAL通过三种G蛋白偶联受体产生因组织背景和受体亚型差异而不同的双重效应，其解剖分布和受体信号差异导致矛盾，需建立电路和受体上下文为中心的框架以实现精准治疗。

　　

徐天祥|史文娟|张子旭|刘俊旭|徐铎|谢伟|穆明道

东南大学医学院，中国南京丁家桥路87号

摘要

甘氨酸（GAL）是一种多效性神经肽，在转化医学中呈现出一个引人入胜的悖论。它通过三种不同的G蛋白偶联受体（GPCRs）发挥作用，其效应具有高度的情境依赖性：在某些神经回路中，它可能产生有益的效果，如神经保护或抗肿瘤作用；而在其他情况下，则可能产生有害效应，包括肿瘤进展或认知障碍，这取决于所涉及的组织环境和受体亚型。这种功能多样性源于GAL及其受体的特定解剖分布，这些受体在调节压力、情绪和稳态的关键脑区（如蓝斑核、下丘脑和杏仁核）中高度表达。本文通过提出一种以回路和受体情境为中心的框架来解析“甘氨酸悖论”。我们认为，这种范式的转变（超越了基于配体的简单观点）对于发现新的治疗靶点以及主动应对GAL调节的固有风险至关重要。通过建立一个明确的框架，将受体亚型与特定的回路和细胞环境联系起来，我们为设计更安全、更精确的疗法提供了转化医学的路线图，以治疗多种神经和肿瘤疾病。

部分摘录

1. 引言：转化神经科学中的甘氨酸悖论

针对多效性神经肽系统设计靶向治疗药物是一个巨大的挑战，其目标是在利用治疗益处的同时避免有害效应，这体现了现代药理学对精确性的追求。甘氨酸（GAL）就是一个典型的案例，其悖论几十年来一直吸引着研究人员的关注[1]。与只与一种受体结合的配体不同，GAL的复杂性源于它与三种不同受体的相互作用。

二元对立的基础：解剖学和分子基础

甘氨酸的功能二重性从根本上源于其解剖分布与其受体亚型之间的相互作用。本节概述了甘氨酸悖论的结构基础。

生理平衡机制：甘氨酸作为稳态调节器

在探讨其在疾病中的作用之前，首先需要了解甘氨酸系统如何参与基本生理过程的调节。健康大脑中的这种功能结构为其在病理状态下的失调提供了背景。

病理失调：一把双刃剑

那些使GAL能够维持生理平衡的机制在疾病状态下可能会失调，GAL可能成为病理过程的驱动因素，也可能成为补偿性保护反应的一部分。表2详细总结了这些情境依赖性的作用。最终的功能后果取决于所涉及的具体受体亚型和细胞环境（图3）。

解决悖论：精准神经调节的转化医学路线图

解决甘氨酸悖论需要超越传统的药理学方法，采取多方面的精准医学策略。

结论与未来方向

甘氨酸复杂的生物学特性为我们提供了关于药理学复杂性的重要启示。正如我们在本文中所论述的，“甘氨酸悖论”不应被视为不可逾越的障碍，而应被视为一条复杂的路线图。通过采用以回路和受体情境为中心的范式来理解这种复杂性，是释放其巨大治疗潜力的关键。

总之，从甘氨酸研究中得出的原则，即受体亚型的重要性，对于理解其治疗潜力至关重要。

出版同意

不适用。

数据获取

区域性的GAL mRNA表达水平以每百万转录本（nTPM）的形式从公开的人类蛋白质图谱（https://www.proteinatlas.org/ENSG00000069482-GAL/brain）中的RNA测序数据中获取；GAL的空间表达数据（包括原位杂交图像）来自Allen脑细胞图谱（knowledge.brain-map.org）。GAL的MERFISH空间转录组数据来源于“小鼠全脑”数据。

CRediT作者贡献声明

徐天祥：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、数据分析。史文娟：初稿撰写、可视化、方法学研究、实验设计。张子旭：审稿与编辑。刘俊旭：审稿与编辑。徐铎：审稿与编辑。谢伟：审稿与编辑、监督、资金申请。穆明道：审稿与编辑、监督、资金申请、概念构思。

伦理批准与参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

不适用。