《Brain and Development》：Neurological manifestations and clinical outcomes in pediatric Alexander disease: single-center cohort and identification of novel GFAP variants
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Alexander病在儿童中的患病率为0.34/1000，临床以发育迟缓（75%）、头围增大（75%）、肌痉挛（50%）和癫痫（66.7%）为主，3例新生儿及青少年病例出现不典型视觉及球部症状。通过全外显子测序发现5例外显子1突变（42%）、4例外显子4突变（33.3%），其中11例为错义突变（91.6%），1例缺失突变（8.3%），并鉴定出3个新致病突变：GFAP基因c.251T>G（p.Ile84Ser）、c.810_818del（p.Asn271_Glu273del）及c.292G>C（p.Ala98Pro）。83%患儿进展为痉挛性截瘫，总死亡率33.3%。本研究扩展了儿童Alexander病的临床和影像学谱系，强调基因确诊对不典型病例的重要性。
Renu Suthar|Yashu Sharma|Arushi Gahlot Saini|Pawan Kumar|Sadhna Lal|Prateek Bhatia|Vikas Bhatia|Sameer Vyas|Priyanka Srivastava|Balamurugan Nagarajan|Savita Attri|Jitendra Sahu|Naveen Sankhyan
印度昌迪加尔市医学教育与研究研究生院（PGIMER）儿科系
摘要
背景
本研究旨在分析亚历山大病（AD）患儿的患病率、临床放射学特征和遗传学特征以及疾病结局，特别关注非典型临床表现。
方法
这项横断面研究评估了过去10年间收治的AD患儿。神经影像学检查由经过培训的神经放射科医师完成。使用计算机模拟工具来预测全外显子测序中发现的新变异的致病性。
结果
共评估了12名基因确诊为AD的患儿（其中男性占58.3%）。疾病亚型包括婴儿型（7例，58.3%）、少年型（3例，25%）和新生儿型（2例，16.7%）。AD的临床患病率为每年每1000名儿科神经科患者中有0.34例，平均每年1.2例。常见临床表现为发育迟缓（9例，75%）、巨颅症（9例，75%）、痉挛（6例，50%）和癫痫（8例，66.7%）；2例少年型患儿表现为非典型的视觉和延髓症状。致病性变异最常见于外显子1（5例，42%）和外显子4（4例，33.3%），主要为错义突变（11例，91.6%）或缺失突变（1例，8.3%）。研究发现3个新变异：GFAP基因外显子1的c.251T>G（p.Ile84Ser）、外显子5的c.810_818缺失（p.Asn271_Glu273del）以及外显子1的c.292G>C（p.Ala98Pro）（NM_002055基因）。大多数患儿出现痉挛性瘫痪（9例，83%），死亡率为33.3%（12例中的4例）。
结论
亚历山大病是一种罕见的白质营养不良症，具有高死亡率和进行性痉挛性截瘫。新生儿型和少年型病例可能表现为非典型症状，导致诊断延迟。缺失突变可能占致病性变异的较小比例。本研究扩展了儿童AD的临床放射学谱系。
引言
亚历山大病（AD）（MIM编号：203450）是一种罕见的常染色体显性白质营养不良症，主要发生在婴儿期和儿童期。该病于1949年由William Stewart Alexander首次描述，其特征包括巨颅症、脑积水、发育迟缓以及纤维状星形胶质细胞的纤维样变性，随后发现细胞质内的透明包涵体含有胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等成分[1]。这些星形胶质细胞内的透明包涵体是该病的病理标志，常见于软脑膜下、室管膜下和血管周围区域。根据其病理特征，该病还被称为透明性神经病变、含Rosenthal纤维的白质营养不良症和脱髓鞘性白质营养不良症。2001年，AD的遗传基础被确定为17号染色体q21区域的GFAP基因发生致病性变异[2]。AD约占所有白质营养不良病例的1-3%[3]。在日本，AD的患病率估计为每270万人中有1例，其中约四分之一的病例表现为婴儿期或少年期发病[4]。在资源匮乏的地区，由于诊断和登记方面的不足，该病的实际发病率可能被低估，但三级医疗机构的病例描述逐渐增多。临床表现从婴儿期致命病例到晚发型轻度病例不等：新生儿型和婴儿型表现为严重的髓鞘丢失，而少年型和成人型则表现为轻度且不均匀的髓鞘丢失，有时可能没有明显的白质营养不良症状[5]。AD的诊断依赖于临床放射学检查，并通过基因检测进行确认，尤其是对于非典型病例。目前治疗主要以支持性治疗为主。我们描述了来自同一中心的基因确诊AD患儿的患病率、临床放射学特征以及三个导致诊断困惑的非典型病例的神经学结局，并报告了三个新变异及其临床表现。本研究扩展了该病的表型特征，强调了非典型病例进行基因确认的必要性。
方法
本研究在一家三级医疗中心的儿科神经科部门进行。研究获得了机构伦理委员会的批准，手稿也通过了部门审查委员会的审核。对于前瞻性评估，从患儿父母处取得了书面同意；对于回顾性纳入的病例，则免去了同意要求。研究对象为过去10年（2012-2022年）内被初步诊断为AD的患儿。
结果
本研究共评估了12名基因确诊为AD的患儿（表1）[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。其中2例此前已有相关研究发表[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。在10年的研究期间，我们的儿科神经科门诊共登记了32,228名患有各种神经系统疾病的患儿，其中12例被诊断为AD，占研究期间所有儿科神经系统病例的0.037%（即每1000例中有0.34例）。
讨论
本研究强调了AD在婴儿和儿童中的多种临床表现，以及确诊所需的基因确认。AD可能与其他疾病（如脑积水、脑炎[1]、特发性颅内高压[2]或脑干肿瘤[3]）相似，因此需要高度警惕。新生儿型是最严重的类型，通常在出生后一个月内出现症状（见病例1[17]）。
资助
本研究部分由PGIMER内部研究基金（批准编号：IM/5/03/?12-20-0001）和IAN研究基金（2020年）资助。
作者贡献
所有作者均符合ICMJE的作者资格标准。
- RS：概念构思、数据整理、数据分析、初稿撰写、审阅与编辑
- YS：概念构思、数据整理、数据分析、初稿撰写、审阅与编辑
- AGS：概念构思、数据整理、数据分析、资金筹集、初稿撰写、审阅与编辑
- PK：数据整理、数据分析、审阅与编辑
- SL：数据整理、数据分析
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
无。
