MetabFlow：外源性天然产物代谢图谱的构建与应用——填补代谢转化系统性知识空白

《Nucleic Acids Research》：MetabFlow: a comprehensive metabolic map for exogenous natural products

本刊推荐：为解决外源性天然产物（NPs）代谢信息碎片化问题，研究人员开发了MetabFlow数据库，系统整合了7294条经人工校验的代谢反应（包括1981条酶催化反应和198条微生物介导反应），构建了结构化代谢网络，并收录约3200个未主流数据库索引的化合物。该数据库为NPs代谢机制研究、药物发现及安全性评价提供了全面数据支撑。

　　

在生命科学领域，天然产物（Natural Products, NPs）一直是药物研发的重要源泉，但其潜在毒性也不容忽视。外源性NPs在体内和体外经历复杂的代谢转化，生成结构多样的代谢物。这一过程不仅涉及宿主酶系（如CYP450s、UGTs、β-葡萄糖苷酶），还受到肠道微生物群的深刻影响，导致水解、去甲基化、环化等多种反应。然而，现有代谢数据库或侧重于内源性代谢（如植物代谢网络PMN），或主要关注合成药物（如DrugBank），缺乏针对外源性NPs代谢反应的系统整合。尤其缺乏对酶催化与微生物介导反应的联合分析，以及标准化实验背景的注释，限制了对其代谢机制的系统性理解。

为解决这一瓶颈，杭州师范大学陶林团队在《Nucleic Acids Research》发表了题为“MetabFlow: a comprehensive metabolic map for exogenous natural products”的研究，开发了首个专注于外源性NPs代谢转化的综合数据库MetabFlow。该数据库通过四大创新点实现了代谢知识的系统整合：首先，系统整合了7294条经人工校验的代谢反应，覆盖体内外转化过程；其次，独特地融合了1981条酶催化反应与198条微生物介导反应，凸显NPs代谢特征；第三，通过构建上下游反应关系，建立了结构化代谢网络；第四，收录了约3200个未在主流数据库索引的化合物，并提供详细结构信息与完整代谢谱。MetabFlow数据库现已开放访问（https://bdg.hznu.edu.cn/metabflow/），无需登录即可免费使用。

研究团队通过多步骤技术路线构建数据库：首先，通过PubMed和Google Scholar关键词检索及现有数据库（DrugBank、AGORA2、MetXBioDB）交叉验证，筛选出1326篇文献中的代谢反应数据，并经专家人工校验确保准确性。其次，采用半自动化流程处理化合物信息：对已命名化合物通过PubChemPy获取CID；对无命名化合物，结合分子图像识别模型aExtractor与人工校正（ChemDraw v23.1）完成结构重建，并通过RDKit计算物化参数。此外，利用NPClassifier进行化合物分类注释，ADMETlab 3.0预测药代动力学性质。数据库后端采用Django框架与MySQL，前端基于Vue.js实现交互可视化，并通过ECharts动态展示代谢网络。

当前数据库内容与统计

MetabFlow共收录7711个NPs（含3200个未索引化合物），涉及7294条代谢反应。反应类型以羟基化（1228次）、葡萄糖醛酸化（1145次）、氧化（687次）为主；化合物分类显示黄酮类（725个）、三萜类（452个）等超类别占比最高。酶催化反应中CYP3A4、UGT1A9等关键酶，以及大肠杆菌、真杆菌等肠道微生物作用显著。

数据库页面访问与查询功能

数据库提供化合物名称/SMILES检索与结构相似性搜索（基于Ketcher分子编辑器）两种查询方式。化合物详情页（图2）展示其物化性质、ADMET参数及关联反应列表，并可通过实验物种与代谢通路筛选结果。反应详情页（图3）包含反应方程、酶/微生物参与信息及实验方法（如LC-HRMS）、样本来源等元数据。

天然产物反应网络可视化

MetabFlow通过构建上下游反应关系形成动态代谢网络。针对复杂网络采用子网络可视化策略（限5层层级），简单网络则全局展示。用户可通过交互界面追踪化合物转化路径，如蛇床子素（Osthol）案例中，其三级代谢网络包含64个反应，生成15个直接代谢物，清晰呈现羟基化为主通路（图4A）。

知识库应用案例

以蛇床子素（抗骨质疏松活性）为例，MetabFlow揭示其在大鼠、小鼠及人体内形成15种直接代谢物，其中6种为体内特有，5种为体外特有（均由毛霉AS 3.3450催化）。活性代谢物(E)-3-[2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯基)苯基]丙-2-烯酸在骨质疏松模型大鼠血浆中被检测，佐证其药效关联性。另一案例葫芦素D（抗癌活性）展示双层代谢网络，既作为葫芦素B水解产物，又通过脱氧、谷胱甘肽结合等反应生成5种下游代谢物（图4B）。

本研究通过MetabFlow数据库实现了外源性NPs代谢反应的系统集成与可视化分析，其结构化网络与未索引化合物收录填补了现有资源空白。该平台不仅支持代谢机制阐释与活性代谢物发现，还为药物设计中的代谢预测提供数据基础。未来通过用户贡献机制与年度更新，有望进一步拓展其在精准医学与微生物-宿主互作研究中的应用价值。