常见和罕见变异分析揭示了特发性肺纤维化的遗传因素，以及该疾病与重症COVID-19之间的共同病因机制

本研究整合100,000基因组计划数据与现有GWAS结果，发现IPF新关联信号1q21.2（MCL1）和8q22.1（LAPTM4B），并通过多特质分析揭示与COVID-19的共享遗传信号。体外实验验证MCL1抑制对衰老肺上皮细胞凋亡无显著效果，但提出潜在治疗方向。罕见变异数据发现ANGPTL7和TERT的致病风险。

　　
### 特发性肺纤维化（IPF）的基因组学新发现及与COVID-19的关联分析解读

#### 研究背景与意义
特发性肺纤维化（IPF）是一种以进行性肺纤维化为特征的致命性呼吸系统疾病，全球每年新增病例约6000例，但现有治疗手段仅能延缓病情进展。遗传学研究在IPF机制探索中发挥关键作用，此前研究通过全基因组关联分析（GWAS）已发现多个与IPF相关的常见变异位点，如MUC5B基因区域的常见变异，但其遗传贡献仅覆盖部分风险因素。近年来，利用大型基因组计划（如100,000 Genomes Project, 100kGP）整合多组学数据和临床数据，成为突破罕见变异瓶颈的重要手段。此外，IPF与严重COVID-19在病理机制（如肺纤维化）和遗传易感性上的重叠，为联合分析提供了新思路。

#### 研究方法与数据整合
本研究基于三大核心策略展开：
1. **100kGP队列扩展分析**：纳入英国100kGP计划中586例IPF患者及52,083例健康对照，重点分析全基因组测序（WGS）数据中的罕见变异，结合电子健康记录（EHR）精准定义病例人群。
2. **多中心GWAS整合**：与全球生物样本库多组学倡议（GBMI）的13个生物样本库及Allen等2020年研究的数据进行Meta分析，总样本量达11,746例病例。
3. **跨疾病关联分析**：利用COVID-19 Host Genetics Initiative（HGI）发布的严重COVID-19患者数据，通过共定位分析和多特质Meta分析（MTAG）探索IPF与呼吸道疾病的遗传关联。

#### 关键发现
**1. 新增常见变异信号与功能验证**
- **1q21.2/MCL1信号**：在Meta分析中发现新的显著关联位点（P=9.5×10??），邻近基因MCL1（抗凋亡蛋白）被确定为潜在效应基因。通过单细胞RNA测序发现，MCL1在肺泡上皮I型细胞（ATI）中高表达，且与IPF患者细胞衰老标志物CDKN1A协同表达。
- **8q22.1/LAPTM4B信号**：另一独立信号位点（P=4.5×10??），影响细胞黏附相关基因LAPTM4B（MATN2）。该发现与IPF中肺泡结构破坏的病理特征吻合。

**2. 罕见变异负担揭示新候选基因**
- **ANGPTL7基因**：通过复合测试（SKAT-O）发现，ANGPTL7的错义突变（如rs143435072）显著增加IPF风险（OR=28.8），可能通过影响肺泡上皮细胞间质形成或血管生成异常致病。
- **TERT基因**：稀有功能缺失变异的累积效应被证实与IPF相关，支持之前关于端粒维持与纤维化关联的研究。

**3. IPF与严重COVID-19的遗传共性与机制探索**
- **共定位分析**：在23个IPF显著关联位点中，6个与严重COVID-19存在共定位证据，包括：
- **1q21.2/MCL1**：与COVID-19中病毒诱导细胞衰老的机制一致，MCL1通过抑制凋亡促进肺泡损伤。
- **6p24.3/DSP**：Desmoglein-4（DSP）基因变异与IPF和COVID-19中肺泡上皮细胞黏附异常相关。
- **16p13.3/RHBDF1**：该基因编码的酶参与EGFR信号通路调控，可能同时影响肺纤维化和病毒感染下的免疫反应。
- **多特质分析（MTAG）**：通过遗传关联度（r_g=0.39）放大统计效力，发现5个新IPF信号，其中2p16.1/BCL11A信号在独立队列中验证（OR=0.82，P=7.3×10??），提示BCL11A在造血调控中的异常可能通过免疫细胞浸润加剧肺纤维化。

**4. 机制验证与治疗靶点筛选**
- **MCL1抑制剂实验**：在体外诱导肺泡上皮细胞衰老后，测试MCL1拮抗剂对细胞凋亡的影响，但未观察到选择性抗衰老效果，可能与细胞类型特异性或信号通路复杂性有关。
- **ANGPTL7功能研究**：通过单细胞测序发现，ANGPTL7在健康人群中高表达于ATI细胞，而IPF患者中显著下调，提示其通过调节细胞外基质（ECM）合成或炎症反应影响疾病进展。

#### 创新性与临床转化潜力
1. **多维度遗传分析框架**：结合常见变异Meta分析、罕见变异负担测试及跨疾病共定位，首次将MTAG方法应用于IPF，显著提升新信号发现效率。
2. **机制关联的新证据**：
- MCL1作为凋亡抑制因子，其变异可能通过促进肺泡上皮细胞衰老和纤维化基质沉积双重机制致病。
- BCL11A的调控作用提示，该基因可能通过影响T细胞分化（如调节幼稚T细胞发育）间接导致肺间质炎症。
3. **药物重定位机会**：COVID-19治疗中靶向BCL2家族蛋白（如ABT-199）的经验为MCL1靶向治疗提供思路，但需进一步验证细胞类型特异性效应。

#### 研究局限与未来方向
1. **数据局限性**：
- 100kGP队列中病例样本量较小（n=586），可能限制罕见变异的检测效力。
- 缺乏吸烟等环境因素的精细调控数据，可能影响因果推断。
2. **功能验证缺口**：
- MCL1抑制剂实验未达预期，需扩展至原代肺泡细胞及动物模型。
- ANGPTL7的功能缺失机制需通过基因编辑或过表达实验验证。
3. **跨疾病研究展望**：
- 探索IPF与间质性肺病（如 idiopathic interstitial pneumonia, IIP）的遗传共网络。
- 结合单细胞多组学数据解析不同细胞亚群在纤维化进程中的特异性遗传调控。

#### 结论
本研究通过整合多组学数据与跨疾病关联分析，不仅扩展了IPF的遗传图谱（新增2个常见信号、1个罕见信号及3个与COVID-19共享信号），还揭示了MCL1介导的衰老与BCL11A调控的免疫微环境变化可能成为治疗新靶点。这些发现为开发基于多组学生物标志物的分层治疗策略提供了理论依据，同时为肺纤维化相关疾病的机制研究开辟了新路径。