MC4R基因变异与HIV感染者换用整合酶抑制剂后体重变化的相关性研究

《Open Forum Infectious Diseases》：Melanocortin-4 Receptor Gene Variants and Weight Change Following Switch to Integrase Inhibitor-Based Antiretroviral Therapy

【编辑推荐】为探究HIV感染者换用整合酶抑制剂（INSTI）后体重显著差异的遗传机制，研究人员开展MC4R基因变异与体重变化的关联分析。研究发现rs11873305等3个MC4R变异与换药后体重变化显著相关（P<0.05），提示下丘脑黑素皮质素通路可能参与INSTI相关体重增加的神经内分泌调控，为个体化代谢风险管理提供新视角。

　　

当艾滋病治疗进入整合酶抑制剂（Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI）时代，一个意想不到的代谢问题逐渐浮出水面——相当比例的HIV感染者在换用这类高效抗病毒药物后出现明显体重增加。尽管INSTI方案在病毒抑制和安全性方面表现优异，但观察性研究和临床试验数据均显示，从传统方案转换为INSTI方案的患者体重增长显著，且个体差异极大，部分患者甚至出现极端增重现象。这种体重变化不仅影响患者生活质量，更与血脂异常、代谢综合征等心血管风险密切相关。然而，为何相同治疗方案下体重反应如此迥异？宿主遗传因素是否在其中扮演重要角色？这成为临床实践中亟待解答的科学问题。

已有研究提示细胞色素P450 2B6（CYP2B6）代谢表型和线粒体基因变异与INSTI相关体重变化存在关联，但黑素皮质素系统这一体重调控的关键通路尚未被深入探索。黑素皮质素4受体（Melanocortin-4 Receptor, MC4R）作为下丘脑能量平衡调节的核心元件，其基因变异已被证实与普通人群肥胖风险及抗精神病药物所致体重增加相关。更引人注目的是，欧洲药品管理局报告显示度鲁特韦（Dolutegravir, DTG）在临床最大浓度下可抑制64%的黑素细胞刺激素（MSH）与MC4R结合。这些线索促使研究团队提出科学假设：MC4R基因变异可能是影响HIV感染者INSTI治疗后体重变化的重要遗传因素。

为验证这一假设，研究团队利用国际艾滋病临床试验组（ACTG）的前瞻性队列A5001和A5322，纳入529名从非INSTI方案转换为INSTI方案的HIV感染者。通过全基因组基因分型和插补技术，研究人员重点分析了MC4R基因及其侧翼50 kB区域内507个变异体与换药后2年内体重变化的关系，同时校正年龄、性别、祖先成分（前五个主成分）、体重指数（BMI）、CD4⁺ T细胞计数和病毒学抑制状态等混杂因素。针对20个既往报道与体重相关表型关联的MC4R变异进行靶向分析，并对不同种族/民族、性别和BMI亚组进行分层探索。

主要关键技术方法包括：利用ACTG研究中529名换用INSTI方案的HIV感染者队列；采用全基因组基因分型和插补技术获取MC4R区域遗传变异数据；通过线性回归模型分析基因变异与体重变化的关联，并校正多种临床混杂因素；针对预设亚组进行分层分析，并采用Bonferroni校正进行多重检验。

主要研究结果

人群特征与总体体重变化

研究人群平均年龄50岁，29%为非西班牙裔黑人，22%为女性。换用INSTI时62%超重或肥胖，73%原方案含蛋白酶抑制剂。中位随访59周后，总体体重增加1.30 kg，不同种族和性别亚组增重幅度相似。

MC4R靶向分析发现显著关联变异

在20个预先确定的MC4R变异中，三个变异显示显著关联：rs11873305与总体人群（P=0.01）、男性（P=0.004）和非西班牙裔白人（P=0.02）的体重增加相关；而rs489693（P=0.03）和rs12970134（P=0.05）与女性换药后体重下降相关。这些变异既往均被报道与普通人群BMI或药物性体重变化相关，增强了结果的生物学合理性。

探索性分析提示新遗传线索

全基因组关联分析虽未达基因组水平显著性，但发现12个变异在P<1×10^-6水平与体重变化相关，涉及LINC01677、KIAA1217等既往肥胖相关基因座，为后续研究提供方向。

讨论与结论

本研究首次在HIV感染者群体中证实MC4R基因变异与INSTI相关体重变化的特异性关联。rs11873305等变异在不同人群中的差异效应，既反映了MC4R通路在体重调控中的核心地位，也提示遗传背景可能通过影响受体表达或信号转导效率介导药物代谢反应。值得注意的是，INSTI对MC4R的直接抑制作用虽在体外实验中未能在生理浓度下证实，但本研究提示遗传易感性个体可能对药物引起的微妙神经内分泌变化更为敏感。

尽管存在样本量有限、未能全面评估替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合效应等局限，但研究通过严谨的统计校正和亚组分析，为INSTI相关体重增加的遗传机制提供了等级证据。这些发现不仅深化了对ART代谢副作用的病理生理理解，更启示未来可针对MC4R通路开发个体化干预策略——尤其是随着MC4R激动剂作为新型减肥药物的研发进展，遗传风险评估可能助力精准医疗在HIV感染领域的应用。

该研究发表于《Open Forum Infectious Diseases》，标志着HIV治疗代谢并发症研究从临床表征向分子机制的重要跨越。随着更多遗传标志物的验证和功能阐释，我们有望在未来实现基于遗传背景的INSTI个性化用药，让艾滋病治疗在保持病毒抑制效能的同时，真正实现代谢安全的最大化。