SGLT2抑制剂在射血分数保持正常或轻度降低的心力衰竭患者中疗效的随机对照试验证据的稳健性

《European Journal of Internal Medicine》：Robustness of randomized controlled trial evidence for SGLT2 inhibitors in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction

SGLT2i在HFpEF/HFmrEF中显著降低HF住院和心血管死亡风险（HR 0.79-0.82，NNT 30-32），但死亡率益处脆弱（FI/RFI≤10）。亚组分析显示女性和肾功能不全者获益更显著。结论：SGLT2i减少HF住院有效，但死亡率益处存疑，需更多数据支持。

　　

Marco Zuin|Pierluigi Temporelli|Claudio Bilato|Alberto Corsini|Fabrizio Oliva|Gianluigi Savarese|Raffaele De Caterina

意大利费拉拉大学转化医学系

摘要

背景

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可降低所有类型心力衰竭患者的心血管（CV）死亡率和因心力衰竭住院（HFH）的风险，但在射血分数轻度降低（HFmrEF）或射血分数保持正常（HFpEF）的患者中，其绝对益处和统计稳健性较为有限。本研究通过使用脆弱性指标以及传统的效应测量方法，评估了主要SGLT2i试验在HFpEF和HFmrEF患者中的结果稳健性和一致性。

方法

我们系统地检索了截至2025年6月的MEDLINE和Web of Science数据库中关于SGLT2i在HFpEF或HFmrEF（射血分数≥40%）患者中的3期至4期随机对照试验。结果评估采用了绝对风险降低（ARR）和相对风险降低（RRR）、需治疗人数（NNT）以及脆弱性指标，后者包括脆弱性指数（FI）、反向脆弱性指数（RFI）及其比值。二元结果通过随机效应模型进行合并分析。

结果

共分析了两项符合条件的试验：EMPEROR-Preserved和DELIVER。SGLT2i显著降低了心力衰竭住院和心血管死亡的综合风险（HR分别为0.79和0.82），且这两项试验的脆弱性指数较高（FI分别为37和41），需治疗人数分别为30和32。仅针对心力衰竭住院的疗效具有稳健性（FI分别为37和46），而其对心血管死亡和全因死亡的影响则较为有限且统计显著性较低（FI/RFI≤10；NNT≥100）。亚组分析和汇总分析显示，SGLT2i在性别、体重指数、2型糖尿病和肾功能方面均具有显著的心力衰竭住院疗效，尤其在女性和肾功能受损患者中效果更为显著。

结论

SGLT2i能够持续降低HFpEF和HFmrEF患者的心力衰竭住院风险，但这些组别中死亡益处的稳健性仍存在不确定性。

引言

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为射血分数保持正常（HFpEF）的心力衰竭患者的重要治疗选择，这类患者历史上缺乏有效的治疗手段。大型随机对照试验（如EMPEROR-Preserved [1] 和 DELIVER [2]）证实，无论患者是否患有糖尿病，SGLT2i都能显著降低该人群的心血管死亡和心力衰竭住院的综合风险。荟萃分析也支持SGLT2i的这一疗效，表明其能减少心力衰竭住院并改善健康相关生活质量 [3,4]。尽管取得了这些进展，但这两项试验中绝对风险降低（ARR）的幅度较小，某些亚组中的治疗效果统计显著性也较为边缘化，这引发了关于研究结果稳健性和临床意义的问题。

基于证据的医学依赖随机对照试验（RCT）来指导治疗决策，因此仔细评估结果的稳健性对于正确解读和沟通至关重要。传统上，RCT通过风险比（HR）、95%置信区间（CI）和p值等统计指标进行解读。绝对风险降低（ARR）和需治疗人数（NNT）长期以来也被用于补充这些指标，以反映临床意义。然而，过度依赖综合终点（如心力衰竭住院和心血管死亡的组合）可能会掩盖各组成部分的贡献，统计显著性往往主要受心力衰竭住院的影响。为了更全面地评估试验的稳健性，提出了脆弱性指数（FI）[5] 和反向脆弱性指数（RFI）[6] 等补充指标。FI用于量化将统计显著的结果（p<0.05）转变为非显著结果所需的最小事件变化次数，数值越低表示脆弱性越高；RFI则用于非显著结果，估计达到统计显著性所需的最小变化次数。FI和RFI共同提供了对试验可靠性的更细致评估：FI评估了显著结果的稳定性，而RFI表明非显著结果距离显著性的距离。

因此，本研究的目的是评估SGLT2i在HFpEF和射血分数轻度降低（HFmrEF）患者中的临床结果的稳健性，以评估治疗效果在指导患者护理方面的可靠性和临床意义。

搜索策略

为了识别截至2025年6月发表的所有相关3期和4期随机对照试验，这些试验评估了SGLT2i在HFpEF或HFmrEF患者中的效果，我们使用MEDLINE和Web of Science进行了系统文献回顾。完整的搜索策略详见补充表1。搜索工作由两名研究者（M.Z.和P.T.）独立完成。

研究人群、定义和结局

纳入标准包括：(i) 3期或4期RCT；(ii) 双臂随机分配的试验

患者人群

本分析中纳入的患者基线特征见表1。两项研究共纳入12,251名患者：EMPEROR-Preserved研究中有5,988名患者，DELIVER-HF研究中有6,263名患者。两项研究的随访中位时间分别为2.2年和2.3年。两项研究均采用了p≤0.05的显著性阈值。

心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点

恩格列净显著降低了首次心力衰竭住院或心血管死亡的综合风险

讨论

本项研究分析了当前评估SGLT2i在HFpEF和HFmEF患者中疗效的RCTs的稳健性，结果证实了SGLT2i在这些患者中的有效性。具体而言，SGLT2i显著降低了心力衰竭住院和心血管死亡的综合风险。恩格列净和达格列净在这些终点上均显示出一致的治疗效果，这一效果不仅得到了RRR和NNT等传统指标的支持，还得到了脆弱性指标的验证，进一步强调了SGLT2i的疗效。

结论

来自EMPEROR-Preserved和DELIVER-HF试验的证据表明，当结合脆弱性指标和RRR、NNT等指标进行评估时，SGLT2i在HFpEF和HFmEF患者中降低心力衰竭住院的疗效是稳健的。然而，SGLT2i对死亡率的影响在统计上仍存在不确定性，这可能是因为这些试验的样本量不足以检测到这些结局。尽管如此，SGLT2i在减少心力衰竭住院负担方面仍显示出一致且具有临床意义的疗效。

资金来源

本手稿未获得任何资助。

数据获取

本研究使用和/或分析的数据集可向通讯作者提出合理请求后获取。