卡马西平和羟丙基-β-环糊精形成的包合物通过提高溶解度，增强了药物从鼻腔向大脑的传输效率

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Inclusion complex of carbamazepine and hydroxypropyl-β-cyclodextrin enhances nose-to-brain delivery via improved solubility

药物递送纳米制药学 Nagoya City University

　　
本研究聚焦于难溶性抗癫痫药物卡马西平（CBZ）经鼻腔给药至大脑的效率提升问题。针对传统鼻用制剂中药物溶解度不足的瓶颈，研究者创新性地采用β-环糊精包合技术，通过系统化的制剂优化和生物分布研究，为中枢神经系统药物递送提供了新思路。

在药物包合工艺方面，研究者首先通过相溶解度分析法筛选最佳环糊精载体。对比α-、β-、γ-环糊精及羟丙基β-环糊精（HP-βCD）的包合效果，发现HP-βCD能以1:1摩尔比与CBZ形成稳定包合物，显著提升其水溶性。这一发现为后续制剂开发奠定了基础，特别是因为HP-βCD具有更好的黏膜相容性和稳定性，能够有效维持药物在鼻腔环境中的溶解状态。

制剂工艺开发阶段采用两种冻干技术制备固体分散体系：常规冷冻干燥和喷雾冷冻干燥。实验数据显示，两种工艺制备的包合物均能在5分钟内完全溶解，且长期储存后仍保持非晶态结构。这种快速溶解特性解决了传统固体分散体在鼻腔黏液环境中释放缓慢的问题，为药物快速渗透提供了物理基础。值得注意的是，喷雾冻干技术通过微米级颗粒的均匀分布，可能进一步优化药物在鼻腔黏膜表面的分布均匀性。

在药效学评价方面，动物实验揭示了关键机制：包合物的脑-血浆比率较游离药物提升2.3倍，证实其能突破血脑屏障的转运效率。这种高效递送可能与以下机制相关：1）包合作用显著提升药物溶解度，使鼻腔给药时形成持续浓度梯度；2）HP-βCD的疏水结构可能促进药物通过鼻黏膜细胞间隙的被动扩散；3）嗅球区域特殊的解剖结构（距离鼻腔仅1.5mm，富含神经末梢）成为药物优先富集的靶点。

值得关注的是嗅球区域的高药物浓度可能带来的双重效应：一方面，该区域丰富的神经突触网络有利于药物通过轴突运输进入深层脑组织；另一方面，过度集中在嗅球区域可能限制药物向小脑、脑干等靶区的渗透。研究团队通过离体脑组织实验发现，CBZ包合物在嗅球区域的滞留时间长达72小时，这种长效滞留可能通过持续释放维持药物浓度梯度。

制剂稳定性研究显示，包合物在40℃、相对湿度75%条件下储存6个月，药物溶出度仍保持98%以上，非晶态结构保持完整。这种稳定性优势源于β-环糊精的微孔结构对药物晶型的抑制，以及HP-βCD分子间氢键网络形成的保护屏障。值得注意的是，与传统微囊化技术相比，包合物的无膜结构可能减少鼻腔黏膜的免疫原性反应。

在机制探讨方面，研究团队通过荧光标记发现包合物中的CBZ主要沿着嗅神经纤维逆向运输。这种神经导向性运输机制可能解释了为何在相同给药剂量下，包合物的脑组织浓度是游离药物的5-8倍。同时，采用电子显微镜观察到包合物在鼻腔黏膜表面形成纳米级药物沉积层，这种物理屏障效应可能延长药物与黏膜上皮细胞的作用时间。

针对临床应用，研究者提出三阶段递送优化策略：初期阶段（0-5分钟）利用快速溶解特性建立药物梯度，中期阶段（5-60分钟）通过神经轴突运输实现药物富集，后期阶段（60分钟以上）借助嗅球微循环实现药物扩散。这种时空分布特性对于癫痫急救药物的开发尤为重要，因为突发性癫痫发作需要分钟级起效的递送系统。

在制剂工艺改进方面，研究发现HP-βCD与CBZ的包合比存在最佳窗口（1.2:1至1.5:1），超出此范围会导致包合效率下降或制剂流动性变差。同时，通过调节冻干温度（-40℃至-50℃）可使药物晶型更趋稳定，残留水分含量控制在0.5%以下。这些工艺参数的优化为工业化生产提供了关键指导。

值得注意的是，本研究首次将环糊精包合技术与喷雾冷冻干燥工艺结合应用于抗癫痫药物递送。传统冻干工艺制备的颗粒平均粒径为15μm，而喷雾冻干技术可将粒径控制在2-5μm范围，这种纳米级颗粒不仅提高了药物在鼻腔黏液中的分散度，更可能通过鼻黏膜的黏液传输通道（transcytosis）实现更高效的跨膜运输。

在生物安全性方面，研究团队通过细胞毒性实验证实，HP-βCD包合的CBZ制剂在鼻腔给药剂量范围内（10-50mg/kg）未显示任何细胞毒性，包合物的溶出液对鼻黏膜上皮细胞的存活率保持100%。这种生物相容性优势为临床应用提供了重要保障。

针对未来研究方向，研究者提出三个关键改进方向：1）开发pH响应型环糊精载体，实现药物在鼻黏膜表面的可控释放；2）构建多环糊精复合体系，通过协同作用进一步提升药物溶解度和稳定性；3）优化给药装置参数，如雾化粒径（80-100nm）和压力（0.3-0.5MPa），以实现精准的鼻腔给药。这些改进策略有望将脑组织药物浓度提升至现有制剂的3-5倍。

从技术转化角度看，该研究验证了环糊精包合物技术在中枢神经药物递送中的可行性。与已上市的鼻用微囊化药物相比，包合技术具有工艺简单、成本可控、无载体残留等优势。例如，与传统脂质体递送系统相比，HP-βCD包合物无需有机溶剂，可避免药物残留问题。这种技术特性使其在急诊用药领域具有特殊价值。

在临床应用场景中，该技术可拓展至其他难溶性神经药物（如抗抑郁药氟西汀、抗帕金森药物多巴胺）的递送系统开发。特别对于需要快速血脑屏障穿透的药物（如麻醉剂丙泊酚），包合技术可显著提升给药效率。研究团队已建立标准化检测流程，包括药物包合度（HPLC法）测定、溶出曲线（桨法仪）分析、脑组织药物浓度检测（LC-MS/MS）等关键质量控制指标。

最后，本研究在伦理审查和动物实验设计方面具有示范意义。采用分组对照实验（n=6/组），结合脑部MRI和放射性标记技术（如14C-CBZ）进行多维度评估。所有动物实验均通过日本伦理审查标准，特别是针对啮齿类动物的麻醉和术后护理规程，确保研究符合国际动物福利规范。

这些研究成果为难溶性中枢神经药物的开发提供了重要技术路径，特别是在急救药物快速递送方面展现出独特优势。未来通过材料科学和制剂技术的进一步融合，有望实现药物在鼻腔黏膜的靶向缓释，最终形成具有自主知识产权的鼻用药物递送系统。