《European Polymer Journal》：Pressure-triggered drug-eluting biodegradable stent with micellar gel matrix for targeted biliary cancer therapy
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本研究设计了一种基于自组装微凝胶和聚合物基质的压力响应型药物缓释支架，用于治疗胆管狭窄和再狭窄。通过调整聚乙二醇修饰的聚碳酸酯共聚物的比例，构建出与胆管机械性能匹配的基质。微凝胶中的药物在模拟胆管压力下通过变形和交联释放，显著提高了支架在狭窄环境中的疗效，同时具备良好的生物相容性和可控降解特性。
作者：Euiseok Jeong、Hamin Kim、Seungae Lee
韩国首尔广津区龙头洞120号，建国大学化学工程系，邮编05029
摘要
药物释放胆道支架用于缓解由术后并发症、炎症和恶性胆管肿瘤生长引起的胆道狭窄。然而，传统支架存在多种局限性，如难以主动调节药物释放、支架内再狭窄以及体内炎症等问题。本文设计了一种基于嵌段共聚物胶束和聚合物基质（胶束凝胶）复合材料的压力响应型药物释放支架，用于治疗胆道狭窄。通过调整PCL基聚合物基质（PCL-甲基丙烯酸酯）中的GMA比例，实现了与胆道相当的机械性能。药物释放的响应性是通过聚合物基质中交联的药物负载胶束的变形来实现的。值得注意的是，在模拟的胆道再狭窄压力下，该支架的药物释放性能显著优于正常压力条件。该支架使用可降解聚合物，具有较高的生物相容性。场发射扫描电子显微镜图像显示，降解表面的降解速率足够慢，能够在再狭窄期间持续释放药物。本研究有望为克服现有支架的局限性，开发下一代支架奠定基础。
引言
在临床医学中，支架是一种由金属或聚合物材料制成的小网状管状医疗仪器，用于保持体内通道的开放，例如狭窄或阻塞的血管或消化道[1]。血管支架主要用于循环系统，以治疗狭窄或阻塞的血管，改善血流并预防缺血等状况[1,2]。相比之下，胆道支架用于胆道内，以缓解由肿瘤或狭窄引起的阻塞，使胆汁能够从肝脏正常流入肠道[3,4]。药物输送系统必须具备反馈响应能力，以实现精确和局部的控制[5]。
已经开发了多种类型的支架，如裸金属支架（BMS）、药物释放支架（DES）、塑料支架和可降解支架。BMS完全由金属制成，而塑料支架可以由多种材料（聚乙烯、特氟龙、聚氨酯等）制成，为狭窄通道提供结构支持，无需任何涂层或药物处理[6]。DES表面涂有药物，药物会缓慢释放，以防止支架周围组织过度生长，从而大大降低再狭窄的风险。最近的研究中，开发了pH值和压力响应型DES和支架，以减少再狭窄和支架血栓等并发症[7]。可降解支架设计为随时间溶解，在一定时间内提供结构支持，分解后不会留下永久性结构，从而降低对身体的长期风险。支架有多种尺寸（直径3–12毫米，长度40–120毫米）和形状，具体取决于疾病类型、进展及患者的解剖结构[4,8]。
下一代支架的研究对于推进心血管和胆道狭窄的治疗至关重要，可以克服现有支架的局限性，并改善患者的随访情况[7][8][9]。尽管传统支架在冠心病和胆道阻塞等疾病的治疗中有效，但它们仍然容易发生再狭窄和炎症[12,13]。下一代支架的研究旨在通过提高生物相容性[14,15]、药物释放[16][17][18]和可降解性来克服这些挑战。例如，可控制分解时间的可降解支架可以使体内狭窄通道在所需时间内保持开放[19]。此外，响应刺激的DES可以根据特定刺激将药物输送到目标位置，而不影响周围组织[20][21][22]。
胆道狭窄可能导致严重的并发症，包括黄疸和肝硬化，通过消化系统影响患者。与血管结构不同，胆道狭窄还需考虑多种挑战，如肿瘤生长、支架内再狭窄（ISR）[23]、感染风险、胃肠道内的压力变化以及消化酶的影响[24,25]。胆道狭窄可分为良性胆道狭窄（BBS）和恶性胆道狭窄（MBS）。BBS通常由非肿瘤因素引起，如术后并发症和炎症。而MBS通常是恶性胆管肿瘤生长的结果，占所有胆道狭窄的72%[26]。当发生胆道狭窄时，胆道内的压力会从正常范围0.7–1.4千帕升高到超过3千帕，胆道直径也会从正常范围的5–8毫米扩大到最大8–20毫米[27,28]。
当发生胆道再狭窄时，施加在支架上的压力会使支架表面的聚合物基质（胶束凝胶）中的胶束膨胀，释放出胶束核心中的疏水性药物。由于胶束的纳米级尺寸、生物相容性和靶向能力，它们成为有效的药物载体，适用于支架基质[29]。材料、涂层技术和支架设计的创新使得支架能够适应复杂的解剖结构，为高风险患者提供更好的治疗[30]。因此，持续研究下一代支架对于提高胆道疾病的治愈率、实现更安全有效的解决方案至关重要[31,32]。本研究通过将胶束与疏水性聚合物基质结合，开发了一种新型支架涂层聚合物基质，使其能够在胆道特定环境下释放药物。
材料
己内酯（CL，99%）、聚乙二醇单甲醚（mPEG，平均分子量Mn=2000）和布洛芬（98%）购自东京化学工业公司（日本东京）。三氮杂环十二烯（TBD，98%）购自Sigma-Aldrich公司（美国密苏里州圣路易斯）。氯仿（99.5%）、2,2-偶氮异丁腈（AIBN，99%）、丙烯酰胺（98%）、乙腈（99.9%）、甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA，98%）、磷酸盐缓冲盐水（PBS；pH 7.4）、乙醚（99.5%）和乙二醇（99.5%）也用于实验。
结果与讨论
所制备的药物释放聚合物基质（胶束凝胶）用于在特定压力下释放药物。该基质由两部分组成：一部分是在压力下含有并释放药物的胶束；另一部分是具有弹性和疏水性的聚合物基质，可以与负载药物的胶束交联。通过FT-IR和H-NMR确认了用于胶束的共聚物mPEG-P(GMA-co-CL)的成功合成。图1a展示了...
结论
开发了一种生物相容且可降解的基于胶束凝胶的压力响应型药物释放支架，用于治疗胆道癌中的ISR。该支架通过将mPEG-p(GMA-co-CL)负载的聚乳酸胶束与PCL-甲基丙烯酸酯聚合物基质交联制备而成。通过改变CL与GMA的比例（6:1、8:1、10:1、12:1和14:1）合成了PCL-甲基丙烯酸酯基质。
作者贡献
本手稿由所有作者共同完成。所有作者均已批准最终版本。
未引用的参考文献
[10,11,33,67,68]
CRediT作者贡献声明
Euiseok Jeong：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。Hamin Kim：撰写初稿、实验研究、数据分析。Seungae Lee：审稿与编辑、项目监督、方法学设计、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了韩国政府（MSIT）资助的韩国国家研究基金会（NRF）（项目编号RS-2023-00222078）和韩国政府（MOTIE）资助的韩国技术进步院（KIAT）（项目编号RS-2024-0410875）的支持。
