Bladder EpiCheck通过光动力诊断技术进行了活检，检测出了白光膀胱镜检查未能发现的高级别膀胱癌复发病例

高-grade非肌肉浸润性膀胱癌（HG-NMIBC）的膀胱EpiCheck（BE）测试联合白光膀胱镜（WLC）及光动力诊断（PDD）引导活检可显著提高HG疾病检测率（BE敏感92% vs WLC 62%），尤其对原位癌（Tis）漏诊的弥补效果显著（BE 92% vs WLC 38%）。该方案将膀胱镜检查需求减少93%，同时保持高特异性（93%）和长期阳性预测值（70%）。研究建议整合BE测试至HG-NMIBC常规随访，触发PDD活检以优化诊断效率及膀胱保存治疗可行性。

　　
这项研究由英国爱丁堡 Western General Hospital 的泌尿外科团队主导，旨在评估新型分子检测技术 Bladder EpiCheck（BE）在高危非肌肉浸润性膀胱癌（HG-NMIBC）随访中的临床价值。研究通过整合白光膀胱镜（WLC）、尿细胞学检查与光动力诊断（PDD）引导的活检，建立了创新性的三级筛查体系，为膀胱癌随访模式改革提供了重要依据。

### 一、临床背景与问题提出
高危膀胱癌患者面临显著的复发风险，约30%-50%患者在初次治疗后3年内出现复发。传统筛查依赖白光膀胱镜和尿细胞学，存在明显局限性：① WLC对原位癌（Tis）敏感性仅38%-42%，常遗漏早期复发灶；② 尿细胞学存在15%-20%的假阴性率，且需要专业技师解读。更关键的是，这两种方法均存在滞后性——现有指南要求在膀胱镜检查后3-6个月复查，导致早期复发病例被漏诊。

研究团队发现，约70%的膀胱镜漏诊的Tis复发病例可通过尿液中甲基化标记物（如BLA、CSC、MLH1等）的异常表达提前预警。基于此，Nucleix公司开发的BE检测系统（基于多重PCR技术）在临床前研究显示对HG-NMIBC的敏感性达92%，特异性达85%。但此前缺乏真实世界证据支持其临床应用价值。

### 二、研究设计与方法创新
研究采用前瞻性队列设计，纳入2023年7月至2024年8月期间接受随访的231名HG-NMIBC患者（共555次随访），建立"BE+WLC+PDD"三级筛查体系：
1. **BE检测前置**：每位患者首次随访即进行BE检测，结果分为：
- 阴性：按常规流程进行WLC
- 阳性：触发PDD引导的靶向活检（无论WLC结果）
2. **WLC标准化操作**：
- 由经验丰富的内镜医师在全身麻醉下进行（排除老年/脆弱患者）
- 若WLC发现可疑病灶，直接进行PDD引导的活检
- 若WLC阴性但BE阳性，需等待至PDD设备可用时进行补充检查
3. **PDD引导的深度活检**：
- 采用5-ALA联合665nm激光照射，使荧光成像定位可疑区域
- 通过导航系统进行精准活检（采样深度达3cm，覆盖黏膜全层）
- 对荧光阴性但BE阳性的患者，行系统性膀胱镜检查（全膀胱镜）并取多部位活检

### 三、关键研究发现
（数据基于315例有效BE检测结果）

**1. BE检测性能**
- **敏感性**：92%（95%CI 79-97%），显著高于WLC的62%（p<0.007）
- **特异性**：93%（95%CI 89-96%），与WLC的96%相当（p=0.248）
- **假阳性管理**：通过PDD引导的补充活检，将BE特异性从87%提升至93%，同时PPV从35%增至57%

**2. 对Tis亚型的突破性检测**
- Tis复发检出率：BE 92% vs WLC 38%（p<0.04）
- 特别在既往行腔内化疗的病例中，BE对Tis的检测效能提升至89%（传统方法仅34%）
- 漏诊的Tis病例多表现为微小多灶性病变（<5mm），通过荧光显像可提高定位精度达40%

**3. 临床决策优化**
- BE阳性患者平均随访间隔从12个月缩短至8个月（p=0.015）
- 引导的PDD活检使整体复发检出率提升至97.2%（传统方法仅91%）
- 在低危组（NCCN 2级）中，BE使年复发率从12%降至5%

**4. 负载管理成效**
- BE阳性患者减少82%的常规膀胱镜检查（从每年2.3次降至0.4次）
- 生物样本库数据显示，BE对进展期癌（MIBC）的预测价值达AUC 0.91
- 患者接受度调查显示，减少76%的检查相关焦虑（通过BE结果提前告知）

### 四、技术突破与临床转化
**1. BE检测技术优势**
- 检测原理：基于尿液中5项甲基化标志物（MLH1、APC、PAX1、TERT、CDKN2A）的联合检测
- 分析系统：Nucleix公司开发的BE分析平台，包含机器学习辅助的异常信号识别模块
- 临床响应：建立BE结果分级预警系统（表1）

| BE评分 | 临床响应 |
|--------|----------|
| <60 | 常规随访 |
| 60-89 | 延迟3个月复查 |
| ≥90 | 立即PDD引导活检 |

**2. PDD导航技术革新**
- 采用Raman光谱成像技术，实现荧光信号分层显示（表层1mm/深层3mm）
- 开发新型激光光纤，直径仅2mm，可精确定位并引导活检
- 临床数据显示，该技术使深部浸润性病变（T2+）检出率从传统方法的47%提升至82%

**3. 智能随访系统构建**
- 建立BE结果与WLC图像的AI关联系统（准确率91.3%）
- 开发基于机器学习的风险预测模型（F1-score 0.87），可提前6-12个月预警高危复发
- 在试运行阶段，已实现83%的复发病例提前3个月检出

### 五、循证医学价值
本研究填补了三大证据空白：
1. **首次建立BE与PDD的联合诊断金标准**：通过PDD验证的BE特异性达到93%（95%CI 89-96%）
2. **明确检测时机窗口**：数据显示，在初次BE检测后每6个月复查，可使5年累积复发检出率从68%提升至89%
3. **成本效益突破**：每例次BE检测成本为45英镑，而PDD活检可减少83%的住院日（从3.2天降至0.5天）

### 六、实践指南建议
根据研究数据，推荐实施以下优化方案：
1. **筛查流程重构**：
- BE检测前置（每年1次）
- WLC仅在BE阳性或间隔期超过6个月时进行
- PDD活检作为BE阳性的标准流程

2. **风险分层管理**：
- BE评分≥85：每3个月复查（含PDD）
- 60-84：每6个月复查（含PDD）
- <60：维持现行12个月复查

3. **特殊人群处理**：
- 接受过免疫检查点抑制剂治疗者：BE检测频率增至每3个月
- 复发间隔<12个月者：启动"BE+PDD"强化随访
- 合并糖尿病者：需增加BE检测频次（每6个月）

### 七、未来研究方向
1. **多中心验证**：计划在3年内完成欧洲10家教学医院的扩展研究
2. **联合检测优化**：探索BE与尿细胞学的组合应用（目标敏感性≥95%）
3. **分子分型研究**：结合BE检测结果开发个体化化疗方案
4. **新型生物标志物开发**：针对Tis亚型设计特异性甲基化panel

这项研究标志着膀胱癌随访进入分子时代，其核心价值在于建立了"预测-发现-干预"的闭环管理系统。通过BE检测实现高危人群的精准筛选，结合PDD引导的靶向活检突破传统内镜的局限，最终形成"筛查-诊断-治疗"的连续性管理链条。据估算，全面实施该方案可使英国每年减少约12万例不必要的膀胱镜检查，节约医疗开支达3.2亿英镑。