铁/镍双过渡金属电催化策略实现芳基卤化物的二氟甲基化反应

《Nature Communications》：Dual transition metal electrocatalysis for difluoromethylation of Aryl halides using potassium difluoroacetate

本刊推荐研究人员开展Fe/Ni双过渡金属电催化研究，解决了传统二氟甲基化方法需要化学计量氧化剂、条件苛刻等问题。该研究利用最丰富的CF2H源——二氟乙酸钾，在光电协同催化条件下实现了（杂）芳基卤化物的高效二氟甲基化，展现出优异的官能团兼容性和生物活性分子后期修饰能力，为药物研发提供了新策略。

　　

在药物研发领域，二氟甲基（CF₂H）基团因其独特的性质备受关注。这个基团不仅具有优异的代谢稳定性和脂溶性，其高度极化的C-H键还能参与氢键相互作用，使其成为醇、硫醇和氨基等官能团的理想生物电子等排体。然而，如何高效、选择性地将CF_{2H基团引入有机分子一直是有机合成领域的重大挑战。}

传统方法通常需要化学计量氧化剂来产生CF_{2H自由基，或者使用特殊设计的CF2H前体试剂，这些方法往往存在条件苛刻、官能团兼容性差等问题。二氟乙酸作为最丰富的CF2H来源，由于其较高的氧化电位（Ep/2 = 2.09 V vs Ag/AgCl, MeCN），直接自由基脱羧生成CF2H自由基需要强化学氧化剂或高电池电位，大大限制了其应用。}

针对这一难题，中国科学院化学研究所的傅年凯团队在《Nature Communications》上发表了一项创新研究，开发了一种铁/镍双过渡金属电催化策略，成功实现了芳基卤化物的二氟甲基化反应。该策略巧妙结合了电化学和光化学的优势，在温和条件下实现了高效的自由基转化。

关键技术方法包括：1）Fe/Ni双金属电催化系统，其中铁催化剂负责阳极处的二氟乙酸酯脱羧生成CF_{2H自由基，镍催化剂通过阴极还原活化芳基卤化物；2）光电协同催化技术，使用400 nm LED照射促进反应进行；3）连续流电化学合成装置，实现克级规模放大合成。}

反应发现与优化

研究人员通过系统优化反应条件，确立了最佳反应体系：以Fe(OTf)₂和NiBr₂·diglyme为双金属催化剂，4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（^tBubpy）为配体，邻苯二甲酰亚胺为添加剂，在DMSO溶剂中，使用2.3 V电池电位和400 nm光照条件下，反应效果最佳。控制实验表明，铁、镍催化剂、电能和光照都是反应顺利进行的关键因素。

底物适用范围

该方法展现出广泛的底物适用性。各种带有酯基（2,6,7,8,11,12,13）、酮基（9,10,11）和卤素（12,13）等官能团的芳基溴化物和碘化物都能顺利反应，以中等至良好的收率得到目标产物。特别是含有磺酰胺基团（14,15）的底物也能兼容，为药物分子修饰提供了可能。

杂环芳烃如二苯并噻吩（16,17）、吲唑（18,19）和吡啶（20-25）等药物化学中常见的结构单元都能成功转化。更重要的是，该方法还能用于生物活性分子的后期二氟甲基化修饰，成功实现了香茅醇（26）、松香酸（27）、奥沙普秦（28）、薄荷醇（29）、萘普生（30）、布洛芬（31）等分子的衍生化，为药物发现提供了新途径。

机理研究与放大合成

循环伏安研究表明，铁催化剂在-0.20 V处显示出准可逆的氧化还原特征，加入二氟乙酸钾后发生阴极位移，说明形成了铁羧酸盐配合物。自由基捕获实验证实了CF_{2H自由基的生成，当加入TEMPO时，反应被完全抑制。}

化学计量实验证明光照对反应至关重要，分电池实验表明阳极生成的CF_{2H自由基能够与阴极产生的芳基镍物种在溶液中发生有效反应。研究人员还开发了连续流电化学合成方法，成功将反应规模放大至10 mmol，收率保持稳定，展示了该方法的应用潜力。}

基于实验证据，研究人员提出了合理的反应机理：在阳极，铁催化剂促进二氟乙酸酯脱羧生成CF_{2H自由基；在阴极，镍催化剂被还原为活性Ni(I)物种，与芳基卤化物发生氧化加成生成芳基镍(II)物种；CF2H自由基与芳基镍(II)物种发生自由基加成，经还原消除得到目标产物并再生镍催化剂。}

这项研究开发了一种实用的光电催化方法，使用廉价易得的二氟乙酸钾作为CF_{2H自由基前体，实现了（杂）芳基卤化物的二氟甲基化。该双过渡金属电催化系统具有优异的官能团兼容性，在药物分子的后期功能化中展现出巨大潜力，为含氟分子的合成提供了新思路。}