牙齿发育新突破：韩国科学家揭示舌侧与颊侧细胞在牙胚形成中的关键作用及WNT/BMP信号通路机制

《British Dental Journal》：Scientists in Korea find cells that know when, where, and how to grow teeth

本研究针对牙齿发育过程中组织来源与空间调控机制不清的问题，由韩国延世大学牙学院Dr Han-Sung Jung团队开展了关于牙胚间充质细胞沿舌-颊轴定位决定牙齿及周围组织发育命运的主题研究。研究发现，舌侧细胞高表达WNT信号及R-spondins (Rspo1/2/4)，主导牙齿本体形成；而颊侧细胞高表达BMP抑制剂，倾向于形成骨骼与牙龈。该结果揭示了细胞自我组织能力及关键信号通路，为基于干细胞的牙齿再生与修复提供了新理论依据。

　　

牙齿，作为人体最坚硬的组织，其形成过程却异常精密和复杂。从胚胎时期一个小小的牙胚，最终发育成具有完整形态和功能的牙齿，这个过程牵涉到多种细胞在时间和空间上的精准协作。科学家们早已知道，牙齿发育会经历蕾状期、帽状期和钟状期等阶段，并依赖于上皮细胞和间充质细胞之间的相互作用。然而，一个核心的谜团始终悬而未决：在发育的早期，那些看似相似的细胞是如何“知道”自己应该形成坚硬的牙釉质和牙本质，还是形成支撑它的牙槽骨和牙龈？这种位置信息的解码机制，是理解牙齿发育乃至未来实现牙齿再生修复的关键。

为了解决这一问题，由韩国延世大学牙学院的Dr Han-Sung Jung领导的研究团队进行了一项开创性的研究。他们的目标直指牙齿发育的“位置密码”，重点探究了沿舌侧（靠近舌头）和颊侧（靠近脸颊）轴线分布的细胞，其定位如何决定了它们最终是参与构建牙齿本身，还是构建其周围的支撑组织。这项研究成果最终发表在了权威的《British Dental Journal》上，为牙齿发育生物学和再生医学领域带来了新的见解。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术。首先，他们利用RNA测序（RNA-seq）技术，对从小鼠胚胎牙胚中分离出的舌侧和颊侧间充质细胞进行了基因表达谱的比对分析。其次，他们采用了肾脏包膜下移植实验，将不同位置的细胞群移植到免疫缺陷小鼠的肾脏下，观察其体内分化命运。最后，研究人员还进行了细胞混合移植实验，将荧光标记的舌侧和颊侧细胞随机混合后移植，以观察它们是否具有自我组织并回归其原始命运的能力。

通过基因表达谱分析发现舌侧与颊侧细胞具有显著差异

研究人员在小鼠牙胚的帽状期和钟状期分离了舌侧和颊侧的间充质细胞，并通过RNA-seq技术比较它们的基因表达。分析结果显示，这两群细胞的基因活性存在根本性不同。舌侧细胞表现出与WNT信号通路、细胞增殖和迁移相关的基因（如R-spondins Rspo1/2/4）高度活跃，这为它们快速生长并形成牙齿结构提供了动力。相反，颊侧细胞则高表达骨形态发生蛋白（BMP）的抑制剂，同时细胞增殖较慢、凋亡（程序性细胞死亡）水平较高，这些特征更有利于形成相对稳定的骨骼和牙龈组织。这表明，在牙齿发育的早期，细胞的位置就已经预设了其未来的功能和分化方向。

体内移植实验证实舌侧细胞主导牙齿形成而颊侧细胞形成周围组织

为了验证基因分析的发现，研究团队将帽状期的舌侧细胞和颊侧细胞分别移植到免疫缺陷小鼠的肾脏包膜下。结果非常明确：只有来源于舌侧的细胞能够生长出包含牙釉质的牙齿样结构。而来源于颊侧的细胞则主要形成了骨骼样组织和软组织，即牙齿的“周围环境”。这一直接的体内实验证据强有力地证实，舌侧间充质细胞是牙齿本体形成的“主力军”，而颊侧细胞则负责构建牙槽骨和牙龈。

细胞混合实验揭示牙胚细胞具有自我组织能力

一个更令人惊奇的现象在细胞混合实验中被发现。当研究人员将荧光标记的帽状期舌侧和颊侧细胞随机混合在一起并进行移植后，这些细胞并没有杂乱无章地生长。相反，它们似乎能够识别彼此，并自发地重新组织起来——舌侧细胞依然倾向于形成牙本质以构建牙齿主体，重现了它们在正常发育中的角色。这种现象被称为“细胞自我组织”，它表明牙胚细胞内部存在着一种固有的、能够引导其恢复正确空间结构的程序，这种能力对于复杂器官的形态发生至关重要。

信号通路分析阐明WNT/BMP信号梯度是决定细胞命运的关键

深入探究其分子机制，研究人员发现WNT和BMP信号通路在其中扮演了核心角色。舌侧细胞的高WNT信号活性促进了其增殖和成牙命运；而颊侧细胞通过表达BMP抑制剂，抑制了BMP信号的活性，从而导向成骨和成龈命运。这提示，在发育中的牙胚里，存在着一个由舌侧到颊侧的WNT/BMP信号浓度梯度，这个梯度就像一幅微观的“地图”，指导着细胞根据其所处的位置选择正确的发育路径。

综上所述，Dr Han-Sung Jung团队的研究成功地构建了一个基于舌-颊轴线的牙齿发育模型。该模型阐明，牙间充质细胞的特性沿着这条轴线变化，其命运通过WNT/BMP信号通路进行精确调控，并且这些细胞拥有强大的自我组织能力。这项研究不仅深化了我们对牙齿如何从无到有、各就其位的理解，更重要的是，它揭示了生命体在微观层面上构建复杂器官的底层逻辑。这些发现为未来的组织工程和再生医学研究提供了宝贵的理论基石。通过精确操控特定位置的细胞和相关的信号通路（如WNT/BMP），科学家们有望在未来模拟自然的发育过程，利用干细胞技术实现真正的生物牙再生，或者开发出更有效的牙体修复和牙周再生治疗方法，从而为无数受牙齿缺失或损伤困扰的患者带来新的希望。