早期发育期低强度恒定光照诱导性别特异性焦虑样行为及脑区差异性昼夜节律基因表达与RNA编辑失调

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Low-Intensity Constant Light During Early Postnatal Development Induces Sex-Specific Anxiety-Like Behaviour and Region- and Sex-Specific Changes in Circadian Gene Expression and RNA Editing

本研究针对早期生命阶段光环境紊乱对神经发育的长期影响，探讨了出生后至20日龄大鼠暴露于低强度恒定光照（LL，16 lx）如何通过干扰昼夜节律系统，引发性别与脑区特异性的焦虑样行为、昼夜节律基因表达紊乱及RNA编辑异常。结果表明，LL暴露导致雄性体重增加、雌性焦虑行为增强，并显著破坏海马（雄性）和顶叶皮层（雌性）的Per1、Per2、Nr1d1等核心时钟基因节律，同时降低海马中Adar2介导的Gria2 R/G位点编辑效率，破坏其与剪接通路的耦合。该研究首次揭示早期光环境通过调控转录后RNA加工机制影响神经发育表型，为光污染相关情绪障碍的机制提供了新见解。

　　

在现代社会，人工光源的普及使得夜间光照成为常态，尤其是婴幼儿可能暴露于不自然的光照环境中。已有研究表明，生命早期是昼夜节律系统发育的关键窗口，此时的光环境紊乱可能对神经系统产生长期影响。然而，早期低强度光照如何通过分子机制调控脑功能，特别是是否存在性别和脑区特异性差异，尚不清楚。为此，来自查理大学的Aneta Kubistová团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表研究，通过在大鼠出生后早期（P0-P20）施加低强度恒定光照（LL，16 lx），系统评估了其成年后的行为表型、多个脑区的昼夜节律基因表达以及海马的RNA编辑变化。

研究主要采用行为学测试（开放场地、高架零迷宫、明暗箱）、实时定量PCR（qPCR）分析基因表达节律、Sanger测序定量A-to-I RNA编辑效率，并结合余弦分析法评估昼夜节律参数。所有实验动物为Long-Evans大鼠，照明条件通过定制LED光源精确控制。

研究结果

1. 早期LL暴露导致性别特异性体重与行为改变

在P60时，LL暴露的雄性大鼠体重显著高于对照组，而雌性无差异。行为学测试显示，LL雌性在开放场中心区进入次数和时间显著减少，明暗箱进入光区次数降低；雄性仅明暗箱行为受影响。两性在测试中总活动距离均下降，但持续黑暗中的自主活动无差异，表明行为变化源于情境性探索动机降低而非运动功能缺损。

2. 海马昼夜节律基因表达在雄性中广泛紊乱

P30时，LL雄性的海马中Per1、Per2、Bdnf、Stat3、Grin1、Grin2a、Grin2b基因节律完全消失，且多数基因表达基线（mesor）升高；雌性仅Per1和Nr1d1节律受影响。顶叶皮层则呈现相反趋势：雌性多数基因节律丢失且mesor降低，雄性变化不显著。前额叶皮层和嗅球受LL影响较小。

3. 海马RNA编辑与剪接协调性被破坏

LL显著降低雄性海马Adar2的表达节律，并减少Gria2基因R/G位点的编辑效率。在对照组中，R/G编辑水平与Gria2 flip异构体比例正相关，而LL组该关联消失，提示编辑与剪接的耦合被破坏。此外，Htr2c受体A、B位点编辑效率在两性中均下降，可能增强其组成性活性；Kcna1的I/V位点编辑无显著变化。

讨论与意义

本研究首次揭示早期低强度恒定光照通过性别和脑区特异性方式干扰昼夜节律基因表达与RNA编辑，进而编程长期行为与分子表型。海马在雄性中的高度敏感性与NMDA受体亚基（Grin2a/Grin2b）节律丧失相关，可能影响突触可塑性的时间门控；而雌性顶叶皮层的紊乱提示光调控机制的脑区异质性。RNA编辑效率下降及编辑-剪接解耦，进一步表明光环境可通过转录后机制精细调控神经元受体功能。该研究为光污染相关神经精神疾病的早期干预提供了理论依据，并强调在发育研究中需综合考虑性别与脑区差异。