尼可兰地尔通过抑制TLR-4信号通路，在新生儿猪模型的心肺旁路和心脏停搏模型中减轻全身心肌缺血-再灌注损伤及系统性炎症

《Pediatric Cardiology》：Nicorandil Attenuates Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury and Systemic Inflammation Through Inhibition of TLR-4 Signaling in a Neonatal Piglet Model of Cardiopulmonary Bypass and Cardioplegic Arrest

心肌缺血再灌注损伤的TLR-4炎症通路与HIF-1α/PI3K生存通路研究：新生儿猪模型显示尼卡地尔预处理可改善心功能，抑制炎症并激活生存通路，减少氧化应激、细胞凋亡及多器官损伤。

　　

摘要

使用体外循环（CPB）和心脏停搏技术的儿童心脏手术会导致全身性心肌缺血-再灌注（IR）损伤、白细胞活化以及系统性炎症反应，这些因素会增加术后早期的发病率和死亡率。儿童心脏手术后急性心肌功能障碍和器官损伤的机制复杂且尚未完全明了。本研究旨在：（1）探讨Toll样受体-4（TLR-4）的促炎作用以及缺氧诱导因子-1α/磷脂酰肌醇3-激酶（HIF-1α/PI3K）通路对全身性心肌IR损伤和炎症的贡献；（2）评估尼可地尔（一种冠状动脉扩张剂和抗缺血药物）在新生儿猪模型中对TLR-4和HIF-1α/PI3K信号通路以及器官功能障碍的影响。实验对象为4-5周大的猪崽（共12只），随机分为IR组（仅接受CPB和心脏停搏）和IR+尼可地尔组（同时接受尼可地尔治疗）。在开始CPB和心脏停搏后，心脏在部分CPB条件下重新灌注，随后完全脱离CPB系统。持续监测左心室（LV）的收缩压和舒张压，并采集系列血液和组织样本以检测炎症、氧化应激（OS）和细胞凋亡情况。CPB和心脏停搏会短暂且显著地损害LV的收缩力（p = 0.01）和舒张松弛能力（p = 0.001），同时心脏TLR-4表达水平升高39倍（p = 0.034），IL-6的产生量增加3倍（p = 0.01），血浆中的器官损伤标志物也显著升高，但HIF-1α/PI3K通路并未出现预期的激活现象。尼可地尔预处理显著改善了LV的收缩（p = 0.004）和舒张（p = 0.002）功能恢复，表现为TLR-4信号通路的激活减弱、HIF-1α/PI3K通路活性增强，以及炎症、氧化应激、细胞凋亡和器官损伤的减轻。我们的猪模型表明，TLR-4的促炎信号通路在心肌IR引起的心脏功能障碍、炎症、氧化应激、细胞凋亡和多器官损伤中起关键作用；尼可地尔预处理可以缓解这些不良效应。此外，尼可地尔还能激活HIF-1α/PI3K通路。这些结果提示应进一步研究尼可地尔在儿童CPB后的潜在治疗效果。