综述：ALK阳性非小细胞肺癌患者接受第一代和下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的健康相关生活质量：系统评价和荟萃分析

《Quality of Life Research》：Health-related quality of life among anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with first- and next-generation ALK tyrosine kinase inhibitors (TKIs): a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了ALK-TKIs对ALK阳性NSCLC患者HRQoL的影响。分析表明，与克唑替尼相比，下一代ALK-TKIs（如阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼等）能显著延迟EORTC QLQ-C30整体健康状况的恶化时间（TTD）（HR: 0.80），并在疲劳、恶心呕吐、便秘、食欲减退等症状以及身体和情绪功能方面展现出更优的改善。研究强调了在ALK阳性NSCLC这一生存期显著延长的慢性疾病管理中，将患者报告结局（PROs）尤其是HRQoL纳入治疗决策的重要性，为临床实践提供了基于生活质量的证据支持。

　　

引言

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80-85%。约3-7%的NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排（称为ALK阳性）。目前，已有八种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）可用于治疗，显著改善了患者的生存结局，五年无进展生存率高达60%，使得该疾病趋向慢性化。随着生存期的延长，患者报告结局（PROs）的重要性日益凸显，其中健康相关生活质量（HRQoL）是一个关键维度，它评估疾病及其治疗对患者日常生活多个方面（包括身体、心理、社会功能和整体幸福感）的主观影响。

方法与质量评估

本研究遵循系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南，检索了多个数据库和临床试验注册平台。最终纳入29篇出版物（20篇全文文章，9篇摘要/海报），其中21篇用于荟萃分析。纳入的研究包括随机对照试验（RCTs）和单臂试验，评估了克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、劳拉替尼等药物对HRQoL的影响。HRQoL的评估工具主要包括EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-LC13、EQ-5D和LCSS。质量评估显示，纳入研究的总体质量偏低，主要风险存在于结果测量和报告结果的选择偏倚。

下一代ALK-TKIs vs. 克唑替尼的HRQoL比较

在ALK-TKI初治患者中，荟萃分析显示，与克唑替尼相比，下一代ALK-TKIs（阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、劳拉替尼）能显著延迟EORTC QLQ-C30整体健康状况的恶化时间（TTD），合并风险比（HR）为0.80（95% CI: 0.67至0.96）。其中，布格替尼单独比较也显示出显著优势（HR: 0.69）。在疲劳症状方面，阿来替尼和布格替尼联合分析显示其TTD显著优于克唑替尼（HR: 0.71）。在组间较基线变化方面，布格替尼和劳拉替尼在EORTC QLQ-C30的整体健康状况、身体功能和情绪功能以及恶心呕吐、疲劳、便秘、食欲减退等症状评分上均优于克唑替尼。值得注意的是，劳拉替尼在认知功能方面显示出恶化趋势，而布格替尼则表现出改善，这可能与不同药物的中枢神经系统不良反应谱有关。

各ALK-TKIs的HRQoL表现

针对基线的变化分析表明，克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和布格替尼治疗后，EORTC QLQ-C30的整体健康状况评分均有显著改善。在肺癌特异性症状方面，阿来替尼、布格替尼或色瑞替尼治疗后，EORTC QLQ-LC13评估的胸痛和咳嗽症状也得到显著缓解。使用EQ-5D效用指数评分也观察到克唑替尼、布格替尼和劳拉替尼治疗后健康状态的显著改善。

ALK-TKIs vs. 化疗的HRQoL比较

与化疗相比，克唑替尼和色瑞替尼在EORTC QLQ-C30评估的整体健康状况、各项功能（社会、角色、身体、情绪、认知）以及多种症状（疼痛、失眠、疲劳、呼吸困难、食欲减退）的组间较基线变化上均显示出显著的改善效果。在肺癌特异性症状（EORTC QLQ-LC13）和TTD方面，克唑替尼和色瑞替尼也优于化疗。EQ-5D的评分结果进一步支持了ALK-TKIs在整体HRQoL上的优势。

讨论与结论

本研究是迄今为止关于ALK-TKIs对ALK阳性NSCLC患者HRQoL影响的最全面系统评价和荟萃分析。结果证实，下一代ALK-TKIs在延缓HRQoL恶化、改善整体健康状况、特定功能及症状方面优于克唑替尼。这些获益与下一代药物更优的无进展生存期和耐受性相符，为临床指南推荐其作为一线优选治疗方案提供了重要的生活质量维度证据。未来研究需关注HRQoL评估的规范性和可比性，以更好地服务于患者为中心的诊疗决策。