恶性外周神经鞘瘤五例报告及文献回顾：临床特征、治疗策略与预后分析

《Hormones & Cancer》：Five cases report and literature review of malignant peripheral nerve sheath tumor

本刊推荐：为解决恶性外周神经鞘瘤（MPNST）这一侵袭性软组织肉瘤治疗手段有限、预后差的问题，研究人员开展了五例MPNST患者的临床回顾性研究。通过分析患者年龄、肿瘤部位、大小、转移情况、治疗方案及预后，发现手术完全切除是关键治疗手段，NF1基因突变患者预后较差。该研究为这一罕见肿瘤的临床诊疗提供了宝贵经验，并强调了分子标记物（如S-100、SOX-10）在预后判断中的价值。

　　

在软组织肉瘤的浩瀚星海中，恶性外周神经鞘瘤（MPNST）如同一颗隐匿而危险的暗星。它虽然仅占所有软组织肉瘤的2%-10%，在所有恶性肿瘤中占比不足1%，但其侵袭性强，治疗选择有限，患者预后往往不容乐观。更令人担忧的是，大约三分之一到一半的MPNST病例与神经纤维瘤病1型（NF1）密切相关，而这部分患者的预后尤为恶劣。面对这一临床挑战，目前的标准治疗仍以手术完全切除为主，但对于无法手术或已发生转移的患者，化疗和放疗的效果有限，且美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何针对MPNST的靶向药物。因此，深入探索MPNST的临床特征、治疗策略及预后影响因素，成为摆在研究人员面前的一道紧迫课题。

在此背景下，来自河南医科大学第一附属医院的研究团队在《Discover Oncology》上发表了题为“Five cases report and literature review of malignant peripheral nerve sheath tumor”的研究论文。该研究通过对该中心五年内收治的五例MPNST患者进行细致的回顾性分析，旨在为这一罕见疾病的临床管理积累宝贵的真实世界证据，并为未来开发更有效的治疗策略提供线索。

研究人员为开展此项回顾性研究，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，对纳入研究的5例MPNST患者（2男3女）的临床资料进行了系统分析，包括发病年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、转移情况、治疗方案及预后等关键指标。其次，所有患者均通过病灶活检获得病理诊断确认，并采用免疫组织化学（IHC）技术检测了包括S-100蛋白、SOX-10、Ki-67在内的多种分子标志物的表达情况。此外，通过 Hematoxylin-eosin（HE）染色对肿瘤组织进行形态学观察，比较了伴有NF1与不伴有NF1的MPNST病例在组织学上的差异。影像学评估则用于确定病变位置和范围。疗效评估则采用了实体瘤疗效评价标准（RECIST），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

结果

1. 患者基线特征与病理学发现

本研究共纳入5例MPNST患者，发病年龄范围20至64岁，肿瘤大小从11毫米到50毫米不等。所有患者经活检病理证实为MPNST。免疫组化分析显示，所有患者均对中枢神经系统特异性蛋白S-100和性别决定Y染色体框架蛋白10（SOX-10）呈阳性反应。HE染色图像显示，在NF1相关的MPNST中，神经纤维瘤成分通常呈现梭形细胞呈波浪状或漩涡状排列，间质黏液稀少，细胞密度高，核异型性明显，背景中可见多形性/巨细胞；而非NF1相关的MPNST病例则缺乏这些特征。影像学评估显示患者病变位置各异，主要累及躯干和四肢的深部软组织，尤其集中于上下肢的神经干区域。两名患者出现疼痛症状，三名表现为无痛性肿块。

2. 个案治疗历程与临床结局

案例1患者原发肿瘤为鼻咽癌，根治术后未复发，但后续作为第二原发肿瘤出现位于左C6-7神经根的MPNST，手术完全切除后未复发，但因免疫状态低下，最终因感染新型冠状病毒肺炎导致呼吸衰竭死亡，总生存期为11个月。案例2患者病灶位于右下肢皮肤，手术切除2年后局部复发，再次手术切除后存活至今，总生存时间超过68个月。案例3患者病灶位于腰椎，诊断时已转移无法手术，接受了11个周期的“信迪利单抗+安罗替尼”全身治疗，疗效评价为疾病稳定（SD），后续因腰5椎体持续疼痛行姑息性放疗，总生存时间超过45个月。案例4患者病灶位于腮腺，经手术完全切除后定期随访无复发，总生存时间超过42个月。案例5患者于发病前20年即出现NF1，经手术切除后临床治愈，4年前发现腰部无痛性皮肤肿块，未予处理，后肿块迅速增大，完全切除后辅助放疗，定期复查评估为SD；2年后复查显示疾病进展（PD），出现局部复发和肺转移，先后接受“安罗替尼+表柔比星”一线治疗和“安罗替尼+信迪利单抗”二线治疗，并对肺转移灶行姑息性放疗，但最终因肿瘤负荷过重去世，总生存期18个月。

讨论与结论

MPNST是一种起源于外周神经或显示神经鞘分化的罕见恶性肿瘤，好发于肢体干和颈部，通常以无痛性肿块为首发症状，当肿瘤侵犯神经或转移时常伴发疼痛。统计显示，MPNST的中位发病年龄约为37岁，约三分之一患者伴有NF1，而NF1的存在往往提示预后不良，会显著增加手术复发和转移风险，最常见的转移部位是肺，其次为肝、骨和脑。此外，肿瘤最大直径>5厘米和手术切除范围被认为是影响患者五年生存率的直接因素，术后辅助放疗虽可能增加无瘤生存率，但不影响总生存率。本研究报告的案例中，继发于NF1的患者总生存期仅18个月，相比之下，非NF1来源且肿瘤尺寸较小的患者（案例2、3、4）总生存期显著更长（至少42-68个月），凸显了NF1状态和肿瘤负荷对预后的重要影响。

鉴于MPNST治疗的局限性，蛋白质组学和基因组学在研究其发病机制和寻找治疗靶点方面日益受到重视。目前发现MPNST的发生发展主要与p53、RB1、PI3K-Akt-mTOR、RAS-ERK和Wnt等信号通路相关。组织学研究显示，起源于神经元或雪旺细胞的肿瘤常表达S-100、GFAP、CD57和髓鞘碱性蛋白。与本案例分析相符，SOX10在MPNST中是一个重要的分子标记。关于判断MPNST患者预后的分子标志物，多项研究表明S-100蛋白阴性、透明质酸阳性、MDM2和P53蛋白阳性、P14、P15和P16蛋白失活、HIF-1α蛋白阳性、ENG高表达以及RRM2高表达提示预后较差，而FGFR-1蛋白高表达和PTEN蛋白低表达则提示预后较好。本研究中5例患者SOX10蛋白均为阳性，3例S-100蛋白强阳性表达，2例弱阳性，提示预后相对较好，但其中2例因合并严重并发症、肿瘤过大或继发于NF1等因素，实际预后较差，说明临床预后是多种因素共同作用的结果。

总体而言，MPNST的治疗手段仍然非常有限。尽管针对MPNST的蛋白质组和基因组靶点研究不断深入，但临床上尚无针对MPNST的靶向药物应用，传统的放化疗也未能取得显著成效。本研究通过详细报告五例MPNST患者的诊疗经过、病理特征和结局，并探讨了分子水平病理发现与预后的关联，为临床医生处理这一罕见疾病提供了宝贵的实践经验。研究强调，对于MPNST患者，尤其是伴有NF1或肿瘤负荷大的患者，需要采取更具针对性和积极性的治疗策略。当然，本研究也存在样本量小的局限性，未来需要更大样本的研究来进一步改善所有MPNST患者的生存和生活质量。