2023年秋季接种的XBB.1.5新冠加强针在2024年夏季对欧盟/欧洲经济区（EU/EEA）人群的有效性：一项基于VEBIS电子健康记录网络的研究

《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Effectiveness of the 2023 Autumn XBB.1.5 COVID-19 Booster During Summer 2024 in the EU/EEA: A VEBIS Electronic Health Record Network Study

XBB.1.5疫苗在2024年夏季对欧洲65岁以上人群住院和死亡的保护效果为13%和39%（65-79岁），7%和3%（≥80岁），提示6个月后有效性显著下降。

　　
本研究通过欧洲六国电子健康记录数据库，评估了2023年秋季接种XBB.1.5疫苗对65岁以上人群重症和死亡的防护效果。研究周期覆盖2024年6月至8月，正值KP亚型病毒株引发欧洲疫情反弹的关键阶段。分析发现，接种XBB.1.5疫苗6个月后，65-79岁人群重症保护率为13%（置信区间-12%至33%），80岁以上人群仅为7%（-7%至19%）。在预防死亡方面，65-79岁群体保护率达39%（-7%至65%），而80岁以上人群的保护率不足3%（-23%至23%）。

研究背景显示，欧洲自2024年5月起出现SARS-CoV-2活动回升，其中KP亚型（属于JN.1分支）成为主导毒株。尽管KP亚型未显示出更强的致病性，但其潜在的免疫逃逸能力引发了对疫苗有效性的担忧。特别值得关注的是，2023年秋季疫苗接种中，65岁以上人群接种率显著低于预期，且接种后6个月的保护效果持续衰减。

研究方法采用多中心队列设计，整合比利时、丹麦、意大利等六国的电子健康记录系统。通过建立动态队列，精确追踪接种时间、健康状况变化及临床结局。数据清洗过程排除了接种后14天内接种者（可能存在干扰因素），同时严格排除重复接种和研究中途退出者。在分析模型中，采用Cox比例风险回归，同步调整年龄、性别、基础疾病、既往接种次数等变量，确保结果可比性。

关键发现呈现明显的年龄分层效应。65-79岁群体在接种后6个月仍保留13%的重症防护，但该数值在置信区间内波动较大，提示结果存在不确定性。值得注意的是，该年龄段人群的疫苗接种率高达98.4%（仅 Moderna等小众疫苗占余量），而80岁以上群体疫苗接种率相对较低，但研究结果仍显示保护效果微弱。在死亡预防方面，65-79岁群体获得39%的保护率，这与之前英国研究的32%结果基本一致，但80岁以上人群的保护率骤降至3%，甚至置信区间包含负值，提示该群体可能存在疫苗保护衰减更快的特点。

研究进一步揭示，接种者普遍存在健康风险因素聚集现象。例如，接种XBB.1.5疫苗的65-79岁群体中，有6.6%存在高危基础疾病（如免疫缺陷），显著高于未接种者的2.1%。这种人群差异可能影响最终保护效果评估，需在后续研究中采用分层分析进行验证。

讨论部分指出，保护效果衰减可能源于两方面：一是自然免疫保护随时间减弱，这与加拿大研究发现的7个月后有效性降至14%相符；二是病毒持续变异导致的抗原匹配度下降。值得注意的是，英国研究显示在接种后3个月（约90天）的保护率仍达32%，但本研究中该时间段数据因事件太少无法计算。这提示可能存在地区间免疫应答差异，或不同研究纳入的疫苗接种时间窗不同导致的结论偏差。

研究存在多重局限性。首先，电子健康记录可能存在数据延迟，部分疫苗接种信息未能及时更新。其次，未充分排除既往感染对结果的影响，可能高估疫苗实际效果。第三，多国数据整合时未完全解决地区差异问题，例如丹麦的疫苗覆盖率显著高于西班牙，这可能导致整体结果呈现异质性。此外，研究周期横跨欧洲不同国家的疫情峰值期，不同国家的防控政策差异（如疫苗接种建议）可能影响结果可比性。

值得注意的是，尽管80岁以上群体重症和死亡的保护率均低于其他年龄段，但研究仍能观察到3%的保护率（置信区间-23%至23%），这提示在疫苗供应紧张或无法获得新型疫苗时，现有疫苗仍可能提供有限的基础保护。研究特别强调，对于80岁以上高危人群，需重新评估疫苗接种策略，可能需缩短接种间隔或采用多价疫苗。

在疫苗成分分析中，XBB.1.5单克隆抗体疫苗占据98.4%接种量，其保护效果显著低于包含多价抗体成分的疫苗。这提示未来疫苗研发应着重提升对变异株的广谱保护能力。研究建议，针对老年群体，应建立动态的疫苗更新机制，在流行毒株变异后及时调整疫苗成分，可能结合季节性接种策略（如春季加强针）来维持防护效果。

关于数据质量问题，研究团队特别指出比利时在死亡数据记录上的时间滞后问题，可能造成约5%的样本偏倚。但该问题仅影响比利时部分数据，且在死亡相关分析中已排除比利时数据，因此对整体结果影响有限。此外，研究通过敏感性分析发现，即使考虑最大可能的偏倚，XBB.1.5疫苗在预防重症方面的有效性仍不会超过20%。

这项研究为全球应对奥密克戎变异株提供了重要参考。结果显示，在持续变异的病毒环境下，传统单剂次疫苗的保护效果在6个月后显著下降。这要求公共卫生决策者重新审视疫苗更新频率，可能需要将加强针接种间隔从12个月缩短至6-9个月。对于脆弱的80岁以上人群，应优先考虑接种最新研发的多价疫苗，并配合定期抗原检测和医疗资源储备。

研究还揭示了疫苗接种人群特征的变化趋势。2023年秋季接种的65岁以上人群中，92.7%已接种过两次或更多次加强针，而未接种者仅32.5%。这种人群差异可能源于高风险群体更积极接种的倾向，但也可能反映疫苗接种宣传覆盖率的差异。建议未来研究区分首次接种者与加强接种者，特别是对于80岁以上脆弱人群，需评估多次加强接种是否能延缓保护效果衰减。

在公共卫生实践层面，研究结果提示需建立更灵活的疫苗更新机制。例如，当新亚型病毒出现时，可在流行前6个月启动疫苗研发和更新流程。同时，应加强针对老年人群的免疫监测，通过定期血清学检测评估抗体水平，为疫苗调整提供依据。对于无法及时接种最新疫苗的高危人群，可考虑短期使用单克隆抗体药物作为过渡性保护措施。

该研究对疫苗政策制定具有重要启示：首先，疫苗有效性并非恒定值，而是随时间、病毒变异和人群免疫状态动态变化；其次，需建立多价疫苗的持续研发机制，特别关注针对老年人群的免疫原性；第三，在疫苗可及性不足的地区，应优先考虑接种现有疫苗以维持基础保护效果。这些发现为全球疫苗分配策略和疫苗更新频率的决策提供了科学依据。

未来研究可进一步探索以下方向：1）不同单克隆抗体成分（如XBB.1.5与XBB.1.5.5.1）对变异株的防护差异；2）接种后抗体水平与临床保护效果的相关性；3）针对80岁以上人群的疫苗剂量优化研究。此外，需建立跨国界的实时数据监测平台，以快速响应病毒变异带来的免疫挑战。

这项多国协作研究通过整合欧洲主要国家的医疗数据，揭示了疫苗有效性随时间推移和病毒变异的双重衰减机制。研究结果不仅为当前疫苗策略调整提供依据，更为未来大流行应对中的疫苗研发、接种策略和监测体系优化奠定了重要基础。对于准备进入下一个流行季的国家，建议提前启动疫苗成分更新程序，并针对高危人群制定差异化的接种计划。