综述：铁死亡（Ferroptosis）的分子机制：肝脏疾病中的新兴多维变化及治疗靶点

《Metabolism》：Molecular code of ferroptosis: emerging multi-dimensional modifications and therapeutic targets in hepatic disorders

铁死亡作为铁依赖性细胞死亡形式，通过脂质过氧化调控肝脏疾病进展，既是慢性肝病中的损伤驱动因素，也是肝癌治疗新靶点。本文系统解析了RNA/DNA甲基化、组蛋白乙酰化及泛素化修饰等多层次调控网络，阐明谷胱甘肽过氧化物酶4、溶质载体家族7成员11等关键蛋白的表达稳态及活性调控机制。特别指出疾病阶段特异性及修饰位点拓扑结构对铁死亡敏感性的决定作用，并综述了靶向铁死亡相关通路的治疗策略及其转化医学瓶颈。

　　

蔡晓彤|张银浩|秦文清|李晓娇阳

北京中医药大学生命科学学院，北京，100029，中国

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化，已成为肝病发病机制中的关键调节因子。它在慢性肝病中既是肝细胞损伤的驱动因素，也是肝细胞癌治疗的脆弱性点。本文全面分析了铁死亡的调控网络，这些网络受到表观遗传和翻译后修饰的共同影响。具体而言，我们详细探讨了RNA和DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白乙酰化以及翻译后修饰如何动态调节铁死亡相关分子的表达、稳定性和活性，尤其是谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4）、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4）和转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1）。通过剖析这些多层次的调控机制，我们阐明了不同修饰如何在各种肝病中促进或抑制铁死亡。此外，我们还总结了针对铁死亡相关途径的治疗干预的最新进展，包括其药理机制、在临床前模型中的疗效以及临床转化的局限性。特别强调了修饰的复杂性、疾病阶段的特异性以及修饰位点的拓扑结构对铁死亡敏感性的影响。总体而言，本文突出了铁死亡在肝病理学中的动态性和治疗潜力，并强调了靶向调控修饰以优化疾病干预策略的潜力。

引言

肝脏作为代谢和免疫稳态的中心枢纽，容易受到多种疾病的影响，这些疾病通常会逐步发展，从急性肝损伤或单纯性脂肪变性发展为纤维化，最终导致肝细胞癌（HCC）[1,2]。具体来说，肝病包括急性和慢性肝衰竭、代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD，曾称为NAFLD [3,4]）、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝缺血-再灌注损伤（HIRI）和HCC。这一进程具有阶段性特征，并在临床和生物学表现上表现出显著异质性[5,6]。近年来，由于不健康饮食（如高脂肪饮食HFD）、肥胖和糖尿病等代谢风险因素的增加，肝病的发病率持续上升[7]。然而，有效的靶向治疗策略仍然难以实现[8,9]。尽管临床表型和组织病理学特征存在很大差异，但肝病的发病机制都集中在高度保守的机制上，尤其是代谢应激、慢性炎症、氧化损伤和细胞命运决定的失调[7,10]。

在各种细胞死亡方式中，铁死亡近年来因其独特的生化特性和与代谢异常的密切关联而受到越来越多的关注。铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是依赖铁的脂质过氧化（LPO），这与经典的程序性细胞死亡机制（如凋亡、坏死凋亡和焦亡）或其他新兴形式（如铜死亡和二硫化物死亡）不同[11,12]。作为脂质代谢紊乱、铁稳态失衡和氧化应激过程的交汇点，铁死亡在肝脏中具有重要的病理意义，因为肝脏在铁储存和脂质代谢中起着关键作用[13,14]。现有研究表明，铁死亡不仅仅是肝脂肪变性、纤维化和HCC进展的最终事件，而是一个动态调控的病理节点[15]。此外，它可以在某些条件下加剧组织损伤和免疫失调，或者在某些情况下发挥保护或抗肿瘤作用[16, [17], [18]]。因此，重新评估铁死亡在肝病谱系中的作用，并深入探讨其作为调控网络交叉点的功能，对于确定肝病干预的关键靶点至关重要。

部分摘录

铁死亡相关网络和不同的调控机制

铁死亡的发生始于多不饱和脂肪酸（PUFAs）被整合到膜磷脂中，这一过程由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）催化[19]。这种酶的作用生成含有PUFA的磷脂（PUFA-PLs），这些磷脂特别容易发生过氧化[20]。同时，细胞外的Fe³⁺通过转铁蛋白受体1（TFR1）转运进入细胞，并随后被六跨膜蛋白还原为亚铁离子（Fe²⁺）。

通过RNA和DNA甲基化修饰调节铁死亡

近年来，表观遗传学研究的进展表明，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）和5-甲基胞嘧啶（m⁵C）在通过多维机制调节肝病中的铁死亡方面起着重要作用。在RNA甲基化调控中，发现Wilms肿瘤1相关蛋白（wilms tumor 1-associated protein）介导了含有YTH结构域的2的m⁶A甲基化修饰，从而上调了自噬相关基因的表达，激活了铁蛋白吞噬途径。

通过泛素化调节铁死亡

作为高度保守的蛋白质修饰类型，泛素化动态调节底物蛋白的稳定性和功能，以维持细胞稳态[57]。去泛素化酶（DUBs）特异性切割泛素链来逆转这一过程。新兴证据表明，可逆的泛素化-去泛素化网络调节了关键的铁死亡相关蛋白，并在肝病过程中发挥了重要作用[58]。泛素化作为

通过不同靶点调节铁死亡的治疗进展

近年来，人们越来越关注将铁死亡作为肝病的新治疗靶点。几种化合物在临床前肝病模型中显示出调节铁死亡的有希望的效果。然而，当这些发现应用于临床环境时，仍存在显著的转化差距（表1）。同时，在肿瘤、心血管和代谢性疾病中，经典的铁死亡相关蛋白簇也

讨论

由于疾病机制的复杂性和药物靶点的多样性，铁死亡在肝病中的调控机制和治疗策略存在一定的矛盾。在慢性肝病中，铁死亡的激活会加剧脂质过氧化，从而加重肝细胞死亡和器官功能障碍。因此，有必要抑制铁死亡（例如，激活NRF2/GPX4通路以增强抗氧化防御）来保护肝细胞。

作者贡献声明

蔡晓彤：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，实验研究，数据管理。张银浩：撰写 – 原稿，实验研究。秦文清：验证。李晓娇阳：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。

资助

本研究得到了青年师资科研创新能力支持项目（ZYGXQNJSKYCXNLZCXM-H4）和国家高层次人才特殊支持计划对XL的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢刘佳、范贵芳和黄斌在文献搜索和数据收集方面的帮助。