认知刺激通过保护海马血管功能在血管性认知障碍大鼠模型中发挥持久记忆保护作用

《npj Aging》：Cognitive stimulation exerts long-lasting protective effects on the hippocampal vasculature and memory function in a rat model of vascular cognitive impairment

本研究针对高血压相关血管性认知障碍(VCI)缺乏有效治疗手段的现状，探讨了认知刺激（丰富生活环境）和多奈哌齐(donepezil)干预对自发性高血压大鼠(SHR)海马血管功能及记忆的长期影响。结果表明，短期认知刺激可持久改善海马依赖性记忆及海马小动脉(HA)功能，其机制涉及改善内皮SKCa/IKCa通道功能及神经血管耦合(NVC)，且存在性别差异；多奈哌齐同样能改善孤立饲养SHR的血管与认知功能。这为VCI的非药物干预提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化进程的加速，痴呆症的发病率持续攀升，其中血管性认知障碍(Vascular Cognitive Impairment, VCI)是年龄相关性痴呆的主要原因之一，严重程度仅次于阿尔茨海默病。更值得注意的是，多数临床诊断为阿尔茨海默病的患者实际上也伴有脑血管病变，即混合性痴呆。这提示VCI的实际影响可能被低估，也凸显了深入理解年龄相关性认知衰退背后血管机制的重要性。慢性高血压是导致脑血管疾病和VCI的主要可调控风险因素，它能使VCI的风险增加高达60%。高血压会直接损害与学习和记忆密切相关的脑区，如海马体。海马体对缺氧/缺血性损伤尤为敏感，其血流供应的健康至关重要。近年来，海马血管系统，特别是海马小动脉(Hippocampal Arteriole, HA)，被认识到在维持晚年记忆功能中扮演着关键角色。

然而，目前尚无针对VCI的有效治疗方法。虽然控制血压是重要的预防策略，但现实情况严峻：高达50%的高血压患者未能坚持服用处方药，而在已有认知障碍的老年人群中，这一数字甚至接近100%。因此，开发非药物干预策略，例如通过改变生活方式进行认知刺激，对于减缓或预防VCI显得至关重要。那么，一个简单的问题摆在我们面前：短暂的生活方式干预，能否对脆弱的大脑产生持久的有益影响？特别是，它能否通过保护海马体的血管系统来抵抗记忆衰退？发表在《npj Aging》的一项新研究为解答这些问题带来了令人鼓舞的证据。

本研究主要运用了行为学测试（新物体识别NOR和连续Y迷宫）、离体压力肌动描记术评估海马小动脉功能、酶联免疫吸附试验检测血清及脑组织因子、以及卵巢组织学分析等关键技术方法。

Prolonged Effects of an Enriched Lifestyle on Memory Function during Chronic Hypertension

研究人员首先探究了短暂（2个月）的丰富生活环境（社交、认知训练，如莫里斯水迷宫）对自发性高血压大鼠长期记忆功能的影响。他们发现，与持续处于孤立生活环境中的大鼠相比，经历过丰富生活刺激的雄性和雌性SHR，在刺激结束2个月和6个月后，其海马依赖的新物体识别记忆均得到显著改善。这表明短期的认知刺激能产生持久的学习记忆保护作用。然而，空间工作记忆（主要依赖前额叶皮层）的改善仅出现在雄性大鼠中，且是暂时性的（仅在刺激后2个月有效）。这些结果提示，认知刺激的保护效应具有脑区特异性和性别差异性。

Differential Effects of Cognitive Stimulation on Hippocampal Vascular Function by Sex

为了探寻行为学改善背后的血管机制，研究人员在记忆测试结束后，通过离体压力肌动描记术精细评估了HA的功能和结构。他们发现，丰富生活环境刺激使雌雄大鼠的HA在基础状态下拥有更大的管腔直径。尽管各组HA的肌源性张力没有差异，但在内皮功能的关键指标上出现了显著变化。内皮源性超极化是重要的血管舒张途径，涉及内皮细胞上的小电导和中电导钙激活钾通道(SK_Ca和IK_Ca)。研究表明，慢性高血压损伤了HA的SK_Ca/IK_Ca通道。丰富生活环境能恢复雄鼠HA的SK_Ca和IK_Ca通道功能，但仅能恢复雌鼠的SK_Ca通道功能。此外，认知刺激还改善了HA对神经血管耦合关键介质（如腺苷和一氧化氮）的血管舒张反应性，这些改善同样存在性别差异，总体上对雄鼠更有利。

Donepezil improved memory function to be similar to the normotensive state.

作为对比，研究还评估了乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（一种用于治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默病的药物）对孤立饲养SHR的影响。结果显示，为期4周的多奈哌齐治疗不仅能有效改善孤立饲养的雄性和雌性SHR的HA内皮功能（恢复了SK_Ca和IK_Ca通道功能以及对腺苷、一氧化氮的血管反应性），还将其长期记忆功能提升至与健康正常血压大鼠相当的水平。这表明药物治疗在VCI模型中同样具有改善认知的潜力。

Serum and brain levels of BDNF

研究人员进一步探讨了潜在机制。他们测量了血清中的内皮素-1、细胞间粘附分子-1、基质金属蛋白酶-9及其抑制剂等因子，发现雄鼠基线水平普遍高于雌鼠，且丰富生活环境能降低雄鼠的内皮素-1水平和提高MMP-9/TIMP-1比值，这可能与其血管改善有关。出乎意料的是，与假设不同，无论是认知刺激还是多奈哌齐治疗，均未引起海马体脑源性神经营养因子水平的长期升高，但在前额叶皮层观察到BDNF的某些变化。这表明BDNF可能不是长期保护效应的唯一或主要介质。

综上所述，这项研究首次证实，在慢性高血压导致的VCI模型中，相对短暂的生活方式丰富化（认知刺激）能对海马血管功能和记忆产生持久（长达6个月）的保护作用。这种保护作用存在明显的性别差异，雄性大鼠从生活方式干预中获益更多。而药物多奈哌齐则对孤立生活的两性SHR均显示出改善海马血管和认知功能的效果。研究揭示了海马小动脉作为VCI治疗靶点的重要潜力，并阐明了认知刺激可能通过改善内皮SK_Ca/IK_Ca通道功能和神经血管耦合来发挥其保护作用的血管机制。

这项研究的意义重大。它为应对VCI这一日益严重的公共健康问题提供了重要的非药物干预思路。研究结果强有力地表明，即使简单、间歇性的社区活动参与或认知训练，也可能有效减缓甚至改善与年龄、高血压和/或社会隔离相关的记忆衰退。这对于那些独居、难以坚持复杂药物治疗方案的老年认知障碍患者而言，无疑是一个充满希望的消息。研究结果强调了在老年阶段保持认知参与的巨大价值，并为开发针对不同性别的、最有效的保护海马及其血管健康的干预策略指明了方向。未来的研究将继续深入探索认知刺激诱导的持久神经血管保护的具体分子通路，以及如何优化干预策略以惠及更广泛的人群。