蛋白尿改善与静脉血栓栓塞风险降低的关联：一项基于人群的队列研究

《Scientific Reports》：Improvement in proteinuria attenuates the occurrence of venous thromboembolism: A population-based cohort study

本研究针对蛋白尿动态变化与静脉血栓栓塞(VTE)风险关联尚不明确的问题，开展了一项大规模回顾性队列研究。通过对170余万参与者长达14.5年随访发现，蛋白尿改善组VTE风险显著低于持续组(HR:0.69)，且风险与蛋白尿严重程度呈剂量依赖关系。研究表明监测蛋白尿变化可为VTE预防提供新策略。

　　

静脉血栓栓塞(VTE)是一种严重的全球性健康问题，每年影响约1000万人，其发病率随着人口老龄化趋势预计将进一步上升。VTE包括深静脉血栓(DVT)和肺血栓栓塞(PE)，不仅显著增加死亡率和致残率，还具有高复发率特点。根据Virchow提出的血栓形成三要素理论，血液淤滞、血管壁改变和血液成分变化共同促成血栓形成。虽然目前已识别出肥胖、创伤、手术、肿瘤等多种VTE风险因素，但仍需进一步探索可干预的预防靶点。

蛋白尿作为尿液中出现过量蛋白质的病理状态，是肾脏疾病的重要风险标志。尿试纸检测因其便捷性、快速性和可接受诊断准确性，已成为健康筛查中检测蛋白尿的常用方法。既往研究表明，蛋白尿与死亡率、心力衰竭、房颤、肾功能衰竭和心血管疾病风险增加相关。更重要的是，蛋白尿也被认为与VTE风险增加有关，包括深静脉血栓和肺血栓栓塞。然而，现有研究大多仅基于单次蛋白尿检测结果，未能充分考虑蛋白尿状态随时间动态变化对VTE风险的影响，且缺乏大规模纵向研究验证这一关联。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，研究人员基于韩国国民健康保险服务-健康筛查(NHIS-HEALS)队列数据库，开展了一项大规模、回顾性、基于人群的队列研究，旨在探讨蛋白尿状态变化与VTE发生风险之间的关联。研究共纳入1,712,507名在2003-2004年和2005-2006年接受两次连续健康检查的参与者，中位随访时间达14.5年。

研究根据两次检查的尿试纸蛋白尿结果，将参与者分为四组：正常组(两次均为阴性)、改善组(蛋白尿程度减轻)、进展组(蛋白尿程度加重)和持续组(蛋白尿程度维持)。主要结局指标为VTE的发生，包括深静脉血栓、肺血栓栓塞和其他静脉血栓形成。研究人员采用多变量Cox比例风险模型评估蛋白尿变化与VTE风险的关联，并进行了详尽的敏感性分析和亚组分析。

关键技术方法包括利用韩国国民健康保险服务-健康筛查(NHIS-HEALS)队列数据库获取大规模人群数据；通过尿试纸进行蛋白尿半定量检测；使用国际疾病分类第十版(ICD-10)代码定义VTE结局和合并症；采用多变量Cox比例风险模型进行统计分析；使用倾向评分匹配(PSM)平衡组间基线特征。

结果

基线特征

研究人群平均年龄为44.04±12.12岁，男性占69.01%。根据蛋白尿变化分组后，正常组占97.53%，改善组占1.10%，进展组占1.23%，持续组占0.14%。基线特征比较显示，持续组男性比例最高(78.48%)，体重指数最高(24.89±3.34 kg/m²)，所有合并症和Charlson合并症指数(CCI)≥2的比例也最高。

VTE发生情况

在整个随访期间，共记录到45,711例(1.88%)VTE事件。累积发生率曲线显示，VTE发生率在持续组最高，其次是进展组、改善组和正常组。这一趋势在深静脉血栓、肺血栓栓塞和其他静脉血栓形成中保持一致。

蛋白尿变化与VTE风险

多变量Cox回归分析显示，与正常组相比，持续组、进展组和改善组的VTE发生风险均显著增加，且存在剂量反应关系(p for trend <0.001)。具体而言，改善组风险比为1.18(95%CI:1.10-1.27)，进展组为1.31(95%CI:1.23-1.40)，持续组为1.88(95%CI:1.61-2.19)。

成对比较分析

重要的是，改善组的VTE风险显著低于持续组(HR:0.69,95%CI:0.58-0.82)和进展组(HR:0.91,95%CI:0.82-1.00)。类似的结果也在深静脉血栓、肺血栓栓塞和其他静脉血栓形成的分析中观察到。

蛋白尿严重程度与VTE风险

研究还发现，VTE风险与蛋白尿严重程度呈正相关。在后续检查期间，与阴性蛋白尿相比，蛋白尿严重程度为+1、+2、+3和+4的VTE风险逐渐增加(+1:1.33[1.24-1.43],+2:1.52[1.37-1.69],+3:1.72[1.38-2.16],+4:2.57[1.66-3.99];p for trend<0.001)。

敏感性分析

敏感性分析结果显示，无论是否存在肾脏疾病史，上述关联趋势保持一致，证实了研究结果的稳健性。

讨论与结论

本研究首次在大规模人群基础上系统评估了蛋白尿动态变化与VTE风险的关联。主要发现表明，蛋白尿改善与VTE风险降低显著相关，而蛋白尿持续或进展则与风险增加相关。此外，VTE风险与蛋白尿严重程度存在明显的剂量反应关系。

这些发现具有重要的临床意义。首先，它们强调了监测蛋白尿动态变化在VTE风险评估中的价值。与单次蛋白尿检测相比，连续监测能更准确地反映个体的血栓形成风险状态。其次，研究结果为VTE预防提供了新思路，即通过干预措施改善蛋白尿可能成为降低VTE风险的有效策略。

从机制角度，蛋白尿与VTE的关联可能通过多种途径实现。既往随机对照试验表明，蛋白尿患者处于更高的血栓前状态，表现为纤维蛋白原、因子V、游离蛋白S和凝血酶原片段1和2水平升高。抗蛋白尿治疗可改善这种血栓前状态。此外，持续性蛋白尿可能反映血管内皮、止血和纤溶系统的全身性功能障碍，特别是在糖尿病和高血压等传统心血管风险因素个体中。

研究的优势包括大规模人群样本、长期随访、详尽的统计调整和多种敏感性分析验证结果稳健性。然而，也存在若干局限性：回顾性观察设计可能存在选择偏倚；尿试纸半定量检测可能无法精确反映蛋白尿程度；缺乏估算肾小球滤过率(eGFR)数据和药物使用信息；VTE通过ICD-10代码定义可能存在误分类；无法建立因果关系。

总之，这项研究表明蛋白尿状态变化和严重程度与VTE发生风险显著相关。蛋白尿改善可能减弱VTE的发生，这为VTE预防提供了新的视角和潜在干预靶点。未来需要进一步研究阐明蛋白尿与VTE关联的生物学机制，并探索针对蛋白尿的干预措施在VTE预防中的临床应用价值。