MHC-II限制的新抗原疫苗能够改变肿瘤的免疫微环境，并克服冷肿瘤（对免疫检查点抑制剂具有抗性的肿瘤）对这类抑制剂的耐药性

《Med》：MHC-II-restricted neoantigen vaccine reverses immune microenvironment and overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors in cold tumors

MHC-II限制性新抗原疫苗通过促进T细胞浸润和IFN-γ分泌重塑冷肿瘤免疫抑制微环境，联合TIGIT阻断剂可协同增强抗肿瘤效果并延缓T细胞耗竭。

　　

背景与意义

由于缺乏足够的T细胞浸润，冷肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应不佳。CD4⁺ T细胞在抗肿瘤免疫中的重要性日益受到重视。然而，对于MHC-II限制性新抗原疫苗的免疫调节机制以及与之联合使用的最佳免疫检查点靶点，我们仍缺乏深入的了解。Song等人证明，MHC-II限制性新抗原疫苗可以通过促进T细胞浸润和增强T细胞功能来重塑肿瘤免疫微环境。该疫苗还增强了PVR-TIGIT这一免疫检查点轴的活性。将这种疫苗与TIGIT阻断联合使用后，抗肿瘤效果得到了提升。这一策略为提高冷肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性提供了有希望的方法。

研究亮点

• MHC-II新抗原疫苗接种后，冷肿瘤中的T细胞浸润增加。

• 疫苗能够促进PVR-TIGIT免疫检查点轴的活性增强。

• 疫苗与TIGIT阻断联合使用可提升抗肿瘤效果。

• 疫苗与TIGIT阻断的联合使用可延缓T细胞耗竭。

总结

背景

冷肿瘤的特点是T细胞浸润不足且肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制性，因此通常对免疫检查点抑制剂（ICIs）具有抗性。尽管CD4⁺ T细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用，但目前尚不清楚MHC-II限制性新抗原疫苗是否能够重新编程这种免疫抑制性的肿瘤微环境并克服ICIs的抵抗性。

方法

我们使用B16F10模型评估了MHC-II限制性疫苗的效果，通过流式细胞术和单细胞RNA测序分析了免疫反应，并通过NicheNet分析确定了潜在的联合治疗靶点——脊髓灰质炎病毒受体（PVR）。随后在体外和体内验证了这种联合治疗的疗效。

结果

MHC-II限制性新抗原疫苗增强了TME内的炎症反应，促进了CD4⁺和CD8⁺ T细胞的浸润，同时增加了干扰素（IFN）-γ的分泌，并出现了T细胞耗竭的迹象，这些为免疫检查点抑制剂的效应提供了前提条件。NicheNet分析显示，疫苗接种后PVR-T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）的活性增强。疫苗与TIGIT阻断的联合使用表现出协同的抗肿瘤效果：这种组合增强了抗原特异性T细胞产生的细胞因子，促进了效应记忆细胞的分化，并延缓了CD8⁺ T细胞的耗竭。

结论

MHC-II限制性新抗原疫苗能够重塑免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），并与TIGIT阻断联合使用以抑制肿瘤生长，为治疗冷肿瘤提供了一种有前景的联合策略。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC2506400）、国家自然科学基金（82373263）以及中央高校基本科研业务费（0214-14380506）的支持。

图形摘要