综述：细胞衰老：前列腺癌治疗耐药性的新机制

《Cancer Treatment Reviews》：Cellular senescence: A novel mechanism of therapeutic resistance in prostate cancer

前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，但易对雄激素剥夺疗法（ADT）产生耐药，细胞衰老可能介导这一耐药机制。衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）重塑肿瘤微环境，促进治疗抵抗和疾病进展。本文综述了化疗、靶向药物及放疗诱导的衰老机制，并探讨靶向衰老（senolytics）和表型转化（senomorphic）治疗在克服耐药中的潜力。

　　

克莱尔·林（Claire Lin）|马修·J·哈德菲尔德（Matthew J. Hadfield）|阿莫尔·拉托雷（Amol Rathore）|马克西米利安·平霍-施韦尔曼（Maximilian Pinho-Schwermann）|张胜良（Shengliang Zhang）|卢绍蕾（Shaolei Lu）|佩特拉·登·霍兰德（Petra den Hollander）|森杜赖·A·马尼（Sendurai A. Mani）|阿蒂拉·A·塞汉（Attila A. Seyhan）|阿里安娜·桑托皮耶特罗（Ariana Santopietro）|安东尼·梅加（Anthony Mega）|程亮（Liang Cheng）|瓦菲克·S·埃尔-德里（Wafik S. El-Deiry）|贝内迪托·A·卡内罗（Benedito A. Carneiro）

美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院（Brown University Warren Alpert Medical School），邮编02903

摘要

前列腺癌（PCa）是导致癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）有效，但晚期PCa患者最终仍会发展为致命的耐雄激素状态。细胞衰老是由应激信号通路或癌症治疗手段引发的稳定生长停滞，而从衰老状态中逃脱可能与耐雄激素性的发展有关。本文探讨了促进PCa细胞衰老的机制及其对ADT、PARP抑制剂、化疗和放疗治疗抵抗性的影响。同时，我们还总结了利用清除衰老细胞（senolytic）和模拟衰老（senomorphic）疗法针对治疗诱导衰老的前列腺癌细胞的潜力。

引言

前列腺癌是美国男性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因[1]。早期诊断并通过手术或放疗联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗时，局部前列腺癌的预后通常非常好[2]。然而，具有高风险特征或淋巴结及精囊局部受累的前列腺肿瘤，即使采用最佳的治疗方案，也具有较高的复发和转移风险[3,4]。一旦发生转移，几乎所有肿瘤在2-3年内会发展为致命的转移性耐雄激素前列腺癌（mCRPC）[5,6]。

mCRPC的标准治疗方法包括雄激素受体抑制剂（ARi，如恩扎卢胺、达鲁鲁他胺、阿帕鲁他胺）、CYP17抑制剂阿比拉托伦、微管抑制化疗药物（如多西他赛、卡巴他赛）、免疫治疗药物Sipuleucel-T、放射性配体（如镭-223、镥-177）以及针对携带DNA修复基因（如BRCA1/2）突变的mCRPC批准的PARP抑制剂（PARPi，如奥拉帕利、鲁卡帕利、塔拉佐帕利）[7]。尽管mCRPC治疗的进步改善了患者的预后，但诊断后的中位总生存期仍可能仅有24个月[8,9]。

晚期前列腺癌的不良预后部分是由于通过AR依赖性和非依赖性机制产生的治疗抵抗性，其中包括癌细胞衰老[10]。临床前模型和前列腺癌临床样本的证据表明，化疗、靶向治疗、ARi、PARPi和放疗均可诱导细胞衰老[[11], [12], [13], [14]]。衰老细胞表现出独特的表型特征，包括细胞形态增大/扁平化、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达增加、线粒体功能障碍（如活性氧增加、膜电位下降），并分泌一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的细胞因子和趋化因子谱型，从而重塑肿瘤微环境[15,16]。最初，衰老被描述为衰老的生理组成部分和肿瘤抑制机制[17]。然而，最新研究表明，衰老也可能促进肿瘤进展和免疫逃逸[18,19]。特别是，SASP可通过维持增殖信号通路、实现复制永生化及诱导血管生成来促进肿瘤发生，这些机制会导致治疗抵抗性和疾病进展[20]。

治疗诱导的衰老（TIS）还使癌细胞在化疗或放疗期间逃避凋亡，并在这些细胞恢复复制时引发复发[14,[21], [22], [23]]。因此，肿瘤细胞衰老的动态和可逆性质已成为重要的治疗研究领域[20]。鉴于其在侵袭性肿瘤表型中的潜在作用，理解TIS对于推进癌症治疗策略至关重要。本综述讨论了支持TIS在治疗抵抗性中作用的现有证据，并强调了针对衰老细胞的治疗机会。随着新型治疗方式（如T细胞激活剂和抗体药物偶联物（ADCs）被整合到前列腺癌治疗范式中，对TIS机制的深入了解变得越来越重要。

部分内容摘录

衰老相关分泌表型（SASP）

在肿瘤细胞和基质细胞中，包括致癌基因激活、氧化应激、基因毒性应激和线粒体功能障碍在内的应激刺激可导致DNA损伤，并触发p53/p21或p16介导的细胞周期停滞，从而引发衰老[24]。衰老细胞的特征包括周期依赖性激酶（CDK）抑制剂p15、p16和p21，以及衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）[25,26]。它们还会分泌SASP，这是一种独特的

衰老作为治疗抵抗性的机制

除了SASP的促肿瘤作用外，生长停滞状态本身也被越来越多地认为是癌细胞存活于细胞毒性治疗中的机制[62]。微小残留疾病（MRD）指的是那些在初始治疗后存活下来且无法通过标准影像学检测到的癌细胞群体，但它们仍有可能引发复发和转移[63]。MRD由一群对药物具有耐受性的持久性细胞（DTP细胞）组成

治疗诱导衰老的原因

基因毒性化疗。

多种化疗药物通过多方面且剂量依赖的机制诱导细胞衰老。虽然高剂量化疗通常会导致更严重的DNA损伤并引发凋亡，但较低的非致死剂量也能诱导衰老[11]。常规基因毒性化疗药物（如紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂、铂类化合物和烷化剂）造成的持续DNA损伤可触发ATM–CHK2和ATR–CHK1介导的信号通路活化

靶向衰老的治疗潜力

靶向细胞衰老已成为提高多种恶性肿瘤（包括前列腺癌）传统和靶向抗癌疗法疗效的有希望策略[11]。这种被称为“双重打击”（one-two punch）的治疗方案提出利用清除衰老细胞（senotherapeutics）作为针对一线化疗诱导的抵抗性衰老细胞库的额外治疗手段[192]。清除衰老细胞的方法包括选择性地靶向衰老细胞的药物

结论

细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，可能由细胞损伤、致癌驱动因素和治疗诱导的刺激在前列腺癌细胞中引发。研究表明，细胞衰老通过肿瘤微环境（TME）与SASP之间的复杂相互作用，既可抑制也可促进肿瘤细胞生长。因此，虽然之前认为衰老是永久性的生长停滞阶段，但最新证据表明衰老细胞能够重新获得增殖能力

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者声明本工作未获得任何资助。所有图表均使用BioRender.com制作。