综述：I型干扰素在结核病发病机制和预防中的作用

《TRENDS IN Microbiology》：Type I interferons in tuberculosis pathogenesis and prevention

这篇综述深入探讨了I型干扰素（Type I IFNs）在结核病（TB）中的双重角色，既在感染后期可能促进病理发生，又在疫苗接种和辅助化疗中显示出保护潜力。文章系统回顾了其信号通路（如JAK/STAT）、关键调控因子（如ISG15）及与II型干扰素（IFN-γ）的相互作用，并强调在非人灵长类（NHP）等更接近人类的模型中进一步研究的重要性，为结核病免疫治疗和疫苗开发提供了新视角。

　　

I型干扰素生物学

I型干扰素是一类结构保守的细胞因子，包括IFN-α、IFN-β等，它们共享一个广泛表达的受体——IFNAR。该受体由IFNAR1和IFNAR2两个亚基组成，几乎存在于所有有核细胞表面。I型干扰素首先与高亲和力的IFNAR2结合，进而招募IFNAR1形成异源二聚体，通过激活Jak1和Tyk2激酶的磷酸化，启动下游信号传导。磷酸化的STAT1/STAT2二聚体与IRF9结合，转入细胞核，通过干扰素刺激反应元件（ISRE）启动干扰素刺激基因（ISG）的转录。ISG产物具有广泛且重叠的抗病毒和免疫调节功能。

除了经典的JAK/STAT通路，I型干扰素信号也可通过非经典通路如MAPK和PI3K/mTOR进行转导，这些通路往往表现出免疫调节特性。例如，CD4⁺ T细胞来源的ISG15能通过MAPK-PI3K信号诱导IL-10的产生，促进抗炎反应。这种通过同一受体介导不同甚至相反炎症结局的能力，凸显了I型干扰素信号网络的复杂性。

I型干扰素的免疫调节作用

在某些条件下，I型干扰素能促进Th1应答以及CD4⁺和CD8⁺效应与记忆细胞的发育。例如，poly(I:C)触发的系统性I型干扰素信号能通过抗原提呈促进树突状细胞（DC）成熟和Th1型CD4⁺ T细胞应答。然而，其作用具有情境依赖性。I型干扰素通过增强抗原加工提呈、上调共刺激分子（如CD80/CD86）以及改变趋化因子产生来调节适应性免疫。它们可与IL-12等细胞因子协同，促进产生IL-2的记忆T细胞（T_cm）的形成，这些细胞在再次激活时能产生IFN-γ。但另一方面，I型干扰素信号也会抑制IFN-γ等保护性细胞因子对巨噬细胞的活化，在结核病和麻风病中促进疾病进展。它还能刺激髓系细胞产生IL-10、上调IL-1Ra，从而抑制免疫。

体外与体内结果的差异

结核病研究中，I型干扰素表现出既保护又致病的矛盾角色。例如，体外实验中，缺乏I型干扰素信号抑制因子TRIM14的巨噬细胞能通过I型干扰素依赖性途径更好地控制结核分枝杆菌（Mtb）感染。然而，在免疫健全的小鼠体内，I型干扰素往往是有害的。这种差异可能源于I型干扰素复杂且多效的免疫功能，这是简单的体外模型难以模拟的。一项2014年的体内研究凸显了这种复杂性：I型干扰素虽然负调控巨噬细胞对Mtb的控制，但基础水平的I型干扰素信号对于最大化产生保护性细胞因子TNF-α和IL-12又是必需的。这些相互矛盾的发现说明，需要在使用更接近人类的模型（如非人灵长类）中进行深入研究。

I型干扰素在Mtb感染中的致病作用

Mtb被肺泡巨噬细胞吞噬后，通过病原体相关分子模式（PAMP）与模式识别受体（PRR）的相互作用，触发包括cGAS/STING、RIG-I、TLR等多种信号通路，诱导I型干扰素的产生。值得注意的是，高毒力Mtb菌株能诱导更强的I型干扰素反应，这有利于细菌的生存。I型干扰素的致病机制包括：抑制巨噬细胞对IFN-γ的反应性，使其处于失活状态，利于Mtb复制；招募促炎性单核细胞和中性粒细胞（PMNs）至感染部位，这些细胞与加重的结核病理密切相关；以及促进中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成，加剧肺部炎症。浆细胞样树突状细胞（pDCs）在肉芽肿附近产生大量I型干扰素，与炎症性巨噬细胞（IMs）一起形成恶性循环，扩大许可性宿主细胞池，促进疾病发展。

I型干扰素在Mtb保护中的复杂作用

尽管有大量证据支持I型干扰素的致病性，但一些研究也揭示了其在疾病病理中的复杂参与。临床研究发现，对于HIV阴性的新发肺结核患者，在标准抗生素治疗基础上辅助使用雾化吸入IFN-α，能加速疾病影像学 resolution，并在灌洗液中降低炎症因子、提高IFN-γ等保护性因子水平。在耐多药结核病（MDR-TB）患者中，皮下注射I型干扰素作为辅助治疗也显示出益处。近期小鼠研究表明，I型干扰素通过上调一氧化氮（NO）水平，有助于清除耐利福平Mtb。

在疫苗接种方面，I型干扰素作为佐剂的效果尤为显著。早期研究显示，用I型干扰素加强卡介苗（BCG）免疫，能增强对Mtb的保护力，并促进偏向TNF-α、IL-12和IFN-γ的记忆反应。TLR9激动剂CpG-C（能诱导I型干扰素）是BCG的有效佐剂，此效应在IFNAR^-/-小鼠中消失。在非人灵长类模型中，静脉注射BCG可在接种后2天引起血液中I型干扰素信号富集，这与后续对Mtb攻击的保护作用相关。

更好地理解I型干扰素在结核病及其疫苗接种中的作用

I型干扰素在结核病发病和疫苗接种中产生矛盾效应的机制尚不完全清楚，但新证据表明其在疫苗接种中可能发挥有益作用。例如，使用减毒Mtb菌株（如MtbΔsigH）接种所诱导的更强保护力，与更强烈的早期I型干扰素反应相关。推测这些反应驱动了疫苗接种后的下游T细胞活化。

I型干扰素在感染早期对宿主适应性免疫具有有益的免疫调节作用。它们通过促进DC的抗原提呈和共刺激分子表达来增强T细胞活化，并直接刺激T细胞增殖。I型干扰素与II型干扰素（IFN-γ）之间可能存在复杂的相互作用：有效的Mtb控制与I型干扰素相对IFN-γ水平的降低相关，而活动性结核则表现为两者持续高水平，潜伏感染复发可能与I型干扰素失调有关。我们假设，对Mtb的有效免疫需要初始的I型干扰素应答被抑制，转而偏向II型干扰素应答，破坏这种平衡（偏向I型干扰素）会促进Mtb复制并加重疾病。

ISG15可能在此干扰素类型转换中扮演关键角色。ISG15是一种泛素样修饰物，其表达由I型干扰素信号上调。我们提出，ISG15通过其蛋白质相互作用（ISG化）连接了早期的I型干扰素和后续的II型干扰素应答，在转录后水平控制I型干扰素信号的同时增强IFN-γ的表达。支持证据包括：ISG15缺陷的人和小鼠对结核病易感性增加且IFN-γ产生减少。在Mtb感染期间，小鼠和猕猴中观察到持续的I型干扰素信号，而MtbΔsigH感染仅诱导短暂性的I型干扰素和ISG15表达。

此外，结核肉芽肿内部的异质性，特别是其髓系细胞核心区域的极度缺氧状态，以及周围巨噬细胞表达IDO等免疫调节分子，可能抑制I型干扰素应答。这支持了我们的“平衡术”假说：即Mtb感染初期由I型干扰素信号激活T细胞应答，但随后肉芽肿进展性缺氧又抑制了I型干扰素反应。不同肉芽肿中T细胞分布和ISG15等关键调控因子表达的差异，可能导致慢性感染期间I型和II型干扰素平衡的异质性，从而产生不同的控制结果。持续的I型干扰素信号可能招募过量中性粒细胞，通过NET释放促进坏死和干酪化，加重病理。

结束语

Mtb是全球重大的健康威胁。理解特定的宿主-病原体相互作用对于有效控制结核病至关重要。I型干扰素是一个有前景但尚不明确的领域，其在结核病的宿主导向治疗（HDT）和疫苗/佐剂开发中具有潜力。虽然失调的I型干扰素在结核病中具有致病作用，但疫苗接种研究中的矛盾证据要求对其角色进行深入的机制分析。需要在能忠实模拟人类结核病的模型中进行进一步研究，以确定I型干扰素的保护作用究竟是源于增强适应性免疫，还是调节先天免疫。