综述：通过生物年龄预测健康寿命和疾病风险

《TRENDS IN Molecular Medicine》：Predicting healthspan and disease risks through biological age

本综述系统梳理了生物衰老时钟（Aging Clocks）领域的最新进展，涵盖表观遗传（DNA甲基化）、蛋白质组、代谢组及表型等多种时钟。文章重点探讨了如何利用这些时钟精准量化生物年龄（BA），从而预测个体健康寿命（Healthspan）和慢性病风险，并展望了其在个性化医疗和抗衰老干预中的转化潜力。

　　

生物衰老时钟：预测健康寿命和疾病风险的新范式

衰老是生理功能逐渐衰退的过程，是慢性疾病最主要且普遍的风险因素。然而，个体衰老速率存在显著差异。生物年龄（BA）作为一个反映真实生理状态的潜在构念，比 chronological age (CA) 更能精准预测健康结局和疾病风险。衰老时钟正是基于分子、临床或生理数据估算BA的计算模型，其发展正推动着衰老研究从描述走向干预。

DNA甲基化与口腔表观遗传时钟

DNA甲基化是表观遗传时钟的基础生物标志物。从早期基于弹性网络回归（elastic net regression）预测CA的第一代时钟（如Horvath时钟、Hannum时钟），到整合临床指标以更好预测死亡率的第二代时钟（如PhenoAge、GrimAge），再到关注衰老速率、对短期干预敏感的第二代时钟（如DunedinPACE），该领域不断演进。针对儿童的口腔黏膜时钟（PedBE clock）和成人时钟（CheekAge）展示了组织特异性、无创生物标志物在捕捉系统衰老，特别是在难以采血人群中的价值。

蛋白质组衰老时钟

基于蛋白质组学的衰老时钟（如ProtAge）通过预测BA与CA的差距来评估慢性病和死亡风险。值得注意的是，与衰老相关的蛋白质特征与DNA甲基化衰老时钟的遗传特征重叠很少，表明蛋白质组年龄和表观遗传年龄捕捉了生物衰老的不同方面，可作为互补签名。

组织和器官特异性衰老时钟用于疾病预测

系统性的BA评估可能掩盖器官间衰老的异质性。基于甲基化的组织时钟考虑了组织特异性表观遗传变异。另一方面，通过交叉参考器官富集基因表达模式（如来自GTEx数据库），可以从血浆蛋白质非侵入性地推断器官特异性BA。研究表明，加速的器官特异性衰老常先于疾病发生，例如，加速的大脑衰老预测神经退行性疾病风险的能力可与血浆p-tau¹⁸¹等成熟生物标志物相媲美。

代谢组衰老时钟

代谢物作为代谢途径的终产物，反映了基因与环境的动态相互作用。利用机器学习（ML）分析代谢物变化模式构建的代谢组衰老时钟，能够量化衰老过程。例如，MetaboAgeMort整合了35种代谢物标志物来预测10年全因死亡率。有趣的是，结直肠癌（CRC）患者中观察到代谢BA低于CA的“低衰老”表型，这可能与癌细胞的代谢重编程有关。

认知年龄

认知功能测试可用于构建预测认知年龄的模型。加速的认知衰老与较差的认知表现相关。研究表明，运动能通过促进神经可塑性、增加脑源性神经营养因子（BDNF）、减少神经炎症等机制，有效逆转认知衰老，这是一种相对简单易行的干预策略。

表型年龄、表观遗传年龄与整合模型

表型年龄（PhenoAge）通过结合CA与白蛋白、肌酐、血糖等临床生物标志物来量化生物衰老。它与表观遗传年龄有良好相关性，但捕捉了衰老的不同侧面。整合两者能提升预测准确性和生物学洞察力。新兴的数字孪生（DTs）概念通过整合多样化动态健康指标到个性化虚拟模型中，进一步扩展了表型年龄预测的范畴。

炎症标志物

慢性炎症是衰老和年龄相关疾病的关键驱动因素。量化炎症衰老的深度学习模型（如iAge）能预测死亡率、多病共存和衰弱。炎症与表观遗传变化的相互作用进一步强调了其在生物衰老中的作用。

面部衰老时钟

基于面部照片的表型时钟可以估计BA并反映系统健康状况。定量分析面部特征（如眼部区域、鼻子大小等）可实现生物衰老的追踪。深度学习模型AgeDiff利用3D面部图像预测CA和BA，其预测的年龄差距在中年时期变化最大，提示可能存在干预的关键窗口。

视网膜年龄差距

视网膜年龄差距（预测视网膜年龄与CA之差）已成为系统健康的新型生物标志物。加速的视网膜衰老与吸烟、糖尿病、高血压等风险因素相关，并且能预测帕金森病（PD）风险和非眼科结局（如死亡率）。

微生物组年龄

肠道微生物组随年龄发生显著变化，其失调与宿主免疫和慢性疾病密切相关。微生物组组成变化可作为BA的强大生物标志物，反映代谢和免疫健康。年轻的粪便微生物群移植（FMT）和饮食限制（DR）等干预措施在临床前模型中显示出 rejuvenation 潜力。

热年龄

通过非接触式红外热成像捕获的身体温度分布是代谢健康和血管功能的动态无创读数。热年龄模型在识别代谢疾病方面表现出色，例如在糖尿病患者中具有特征性的温度签名（鼻子温度升高、脸颊温度降低），并能有效预测冠状动脉疾病（CAD）风险。

可解释的衰老时钟

为了解决许多复杂模型（如深度神经网络）的“黑箱”问题，可解释人工智能（XAI）框架被应用于衰老时钟。SHAP和LIME等方法可以识别对BA预测贡献最大的特征。更进一步，像XAI-AGE这样的模型将生物学可解释性直接嵌入模型架构，从而提供超越简单特征重要性的通路水平理解。因果推断框架的应用有助于从统计相关中识别出对衰老有因果效应的特征，推动时钟从描述工具向干预指导转变。

整合多模态纵向数据以全面描述和研究衰老机制

全面、机制性地理解衰老需要整合多样的纵向数据模态。传统方法使用监督回归，而深度学习模型（如神经网络、自编码器）在多模态整合中日益重要。无监督方法如主成分分析（PCA）可在无明确标签的情况下提取潜在的衰老轨迹。克服检测重复样本的变异性是临床转化的关键，PCA再训练、集成方法等计算优化策略有助于提高时钟的可靠性。基于Transformer架构的新型框架通过跨模态对齐在潜在空间中建立一致性，从而能够从异构数据类型中同时提取潜在联系，并将多模态输入压缩成捕获个体整体生理状态的统一向量表示。这一框架有望实现跨模态插补（例如从常规血液生物标志物推断蛋白质组谱），并解锁疾病风险早期识别、纵向轨迹分析和干预效果量化等变革性临床应用。

结论与展望

衰老时钟正从研究工具向临床实用工具转变。未来的挑战包括提高模型在多样化人群中的普适性、开发器官特异性时钟以提升诊断精确度、增强模型对短期生理扰动的稳健性，以及通过因果推断和多组学整合深化机制理解。将其有效整合到临床实践还面临监管、标准化和伦理等障碍。解决这些挑战将巩固衰老时钟在推进个性化医疗和优化健康寿命方面的核心作用。