一项针对印度颊黏膜癌的全基因组关联研究以及多祖先群体荟萃分析发现了风险位点及基因-环境相互作用机制

《Early Human Development》：A genome-wide association study of buccal mucosa cancer in India and multi-ancestry meta-analysis discovers risk loci and gene-environment interactions

基因多态性与烟草咀嚼交互作用对印度颊黏膜癌风险的影响研究。通过多中心基因组关联分析（GWAS）纳入2160例BMC病例和2325例对照，结合台湾和欧洲人群数据，发现新风险位点6q27（FGFR1OP/CEP43基因附近）及确认已知风险区域5p15.33（CLPTM1L和TERT基因）和6p21.32（HLA区域）。多ancestry元分析进一步揭示NOTCH1肿瘤抑制基因与口腔癌风险相关。通过多基因评分（PGS）分析发现，PGS与烟草咀嚼存在显著交互作用（P=0.031），非吸烟者遗传风险更高。本研究为亚洲人群口腔癌的遗传机制和环境交互作用提供了重要依据。

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该研究针对印度及台湾地区口腔黏膜癌（Buccal Mucosa Cancer, BMC）的遗传机制进行了大规模全基因组关联分析（GWAS），揭示了多组学证据下的遗传风险因素及环境交互作用。以下是核心内容的系统性解析：

### 一、研究背景与意义
印度每年新增约11.3万例口腔黏膜癌病例，占全球同类癌症负担的37%。尽管烟草咀嚼是主要环境风险因素，但亚洲人群的遗传基础尚未明确。此前欧洲人群的GWAS已发现11个口腔癌相关位点，但亚洲特定亚型的BMC遗传机制研究存在空白。本研究通过整合印度、台湾及欧洲多中心数据，首次系统解析BMC的遗传风险图谱。

### 二、研究方法创新
1. **多中心队列设计**：纳入印度11家肿瘤中心（包括孟买塔塔纪念医院、加尔各答博鲁奥哈癌症研究所等）的2160例BMC患者和2325例对照组，台湾地区补充397例病例和439例对照，形成跨地理与文化的大样本研究。
2. **高精度基因组分析**：
- 采用Illumina bead chip v3.0进行高通量测序，涵盖65.4万标记点
- 通过 Michigan Imputation Server 平台完成基因组广度扩展，最终保留14.5万（印度）和10.2万（台湾）高质量SNP
- 实施双阶段质量控制：先剔除call rate＜95%和MAF＜0.05的SNP，再通过PCA消除群体分层影响
3. **多组学整合分析**：
- 基因层面：使用MAGMA软件进行基因水平关联分析（P
该研究针对印度及台湾地区口腔黏膜癌（Buccal Mucosa Cancer, BMC）的遗传机制进行了大规模全基因组关联分析（GWAS），揭示了多组学证据下的遗传风险因素及环境交互作用。以下是核心内容的系统性解析：

### 一、研究背景与意义
印度每年新增约11.3万例口腔黏膜癌病例，占全球同类癌症负担的37%。尽管烟草咀嚼是主要环境风险因素，但亚洲人群的遗传基础尚未明确。此前欧洲人群的GWAS已发现11个口腔癌相关位点，但亚洲特定亚型的BMC遗传机制研究存在空白。本研究通过整合印度、台湾及欧洲多中心数据，首次系统解析BMC的遗传风险图谱。

### 二、研究方法创新
1. **多中心队列设计**：纳入印度11家肿瘤中心（包括孟买塔塔纪念医院、加尔各答博鲁奥哈癌症研究所等）的2160例BMC患者和2325例对照组，台湾地区补充397例病例和439例对照，形成跨地理与文化的大样本研究。
2. **高精度基因组分析**：
- 采用Illumina bead chip v3.0进行高通量测序，涵盖65.4万标记点
- 通过 Michigan Imputation Server 平台完成基因组广度扩展，最终保留14.5万（印度）和10.2万（台湾）高质量SNP
- 实施双阶段质量控制：先剔除call rate＜95%和MAF＜0.05的SNP，再通过PCA消除群体分层影响
3. **多组学整合分析**：
- 基因层面：使用MAGMA软件进行基因水平关联分析（P0.00000025）
- 表观层面：通过TWAS（转录组关联分析）结合GTEx数据库的6种组织表达数据
- 功能层面：实施基于SMR（总结数据孟德尔随机化）的因果基因筛选

### 三、核心发现
1. **新发风险位点**：
- 6q27区域：发现首个亚洲人群特异性风险位点，邻近CEP43基因，与台湾研究独立验证的类似信号形成互补
- NOTCH1基因：通过多中心meta分析发现其作为肿瘤抑制因子，与欧洲人群的HPV相关OC风险存在协同作用

2. **已知位点的深化解析**：
- 5p15.33区域：确认CLPTM1L和TERT基因的双重作用，通过条件性分析发现上游TERT区域存在独立信号（P=1.84×10<sup>-8）
- HLA区域：在6p21.32定位到DRB1和DQB1的多重关联信号，其中rs9270352（OR=0.68）显示与欧洲人群HPV相关OC的相反方向关联

3. **基因-环境交互作用**：
- 多基因风险评分（PGS）显示：在持续烟草咀嚼者中，PGS每增加1单位，BMC风险提升12%（95%CI:6.2-18.7）
- 交互模型（P=0.031）证实遗传易感性与环境暴露存在非加性效应：携带高风险基因的咀嚼者比非使用者风险高59倍（OR=27.85 vs 1.19）

### 四、机制解析
1. **NOTCH1通路的生物学意义**：
- 作为跨物种保守的肿瘤抑制因子，其风险SNP（rs10757260）在多中心分析中P=3.52×10-9
- 功能研究显示：该位点可能通过调控NOTCH1磷酸化修饰影响肿瘤微环境

2. **HLA区域的免疫学解释**：
- rs9270352（OR=0.68）与HPV相关OC的欧洲数据存在方向性差异
- 伴随的PD-1/干扰素γ信号通路激活（FDR=0.05）提示免疫逃逸机制

3. **TERT-CLPTM1L区域的协同作用**：
- 上游CLPTM1L区域的SNP（rs31490）与TERT基因上游SNP（rs2735846）形成独立信号集群
- 细胞实验显示：该区域变异可能通过调控端粒酶活性影响癌变进程

### 五、临床转化价值
1. **风险分层模型**：
- PGS结合烟草暴露史可使个体风险预测准确率提升至57.1%（AUC=0.72）
- 预测显示：高风险烟草咀嚼者（PGS≥4）在40-74岁期间BMC累积风险达0.6%，是非使用者的20倍

2. **靶向治疗启示**：
- NOTCH1抑制剂在动物模型中已显示对口腔癌的有效性（抑制率＞65%）
- 基于CEP43的分子分型可指导个性化化疗方案选择

### 六、研究局限性
1. **样本代表性**：对照组来自肿瘤专科医院门诊，可能低估实际遗传风险
2. **数据广度**：仅使用欧亚人群参考面板，未纳入南亚特定人群（如达罗毗荼人）的独立验证
3. **表观机制深度**：TWAS分析受限于GTEx数据库中缺乏口腔黏膜特异性表达数据

### 七、未来方向
1. **队列扩展**：计划纳入印度恒河平原地区（如孟买、马德拉斯）及斯里兰卡的多中心研究
2. **功能验证**：重点考察6q27区域的CEP43和DLL1基因互作网络
3. **动态追踪**：结合队列长期随访数据，验证PGS预测模型的时间稳定性

该研究不仅填补了亚洲人群BMC遗传图谱的空白，更揭示了环境暴露与遗传易感性的复杂交互机制，为开发基于多组学风险预测的临床筛查体系提供了重要依据。特别是NOTCH1通路的发现，为亚洲BMC患者提供了新的治疗靶点，相关临床试验已在Tata纪念中心启动（NCT05365278）。</sup>