益生菌和后生元的抗糖尿病作用 来自Sayram ketteki的Lactiplantibacillus plantarum R6-3通过调节肠道微生物群和肠道屏障，在2型糖尿病（T2DM）小鼠中发挥抗糖尿病作用

《Food Bioscience》：Anti-diabetic effects of probiotic and postbiotic Lactiplantibacillus plantarum R6-3 from Sayram ketteki in T2DM mice via modulating gut microbiota and intestinal barrier

本研究筛选出Sayram ketteki酸奶来源的Lactiplantibacillus plantarum R6-3及其后生物P-R6-3，通过糖尿病小鼠模型证实两者均通过调节肠道菌群-GLP-1轴改善血糖代谢，其中R6-3显著修复肠道屏障并降低炎症因子，效果优于二甲双胍，为开发新型抗糖尿病制剂奠定基础。

　　
该研究聚焦于一种源自中国新疆阿克苏地区传统发酵乳制品Sayram ketteki的乳酸植物乳杆菌R6-3菌株及其后生物P-R6-3的抗糖尿病作用机制。研究团队通过系统筛选发现，R6-3菌株在体外实验中表现出对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的显著抑制作用，这一特性为其在糖尿病治疗中提供了理论依据。随后通过高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型，观察到R6-3组在干预15周后空腹血糖水平较对照组降低37%，同时胰岛素分泌量提升33%，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平增长29.78%。其后生物P-R6-3虽然效果稍弱（血糖降低27.15%，胰岛素增长18.73%，GLP-1提升22.28%），但仍展现出有效的血糖调控能力。

在作用机制方面，研究揭示了益生菌与后生物的差异化调控路径。R6-3组通过增强肠道屏障功能显著改善病情，其机制表现为紧密连接蛋白表达上调，血清脂多糖水平下降42%，炎症因子IL-6和TNF-α浓度降低35%以上。这种肠道屏障修复效应可能与菌群代谢产物产生的短链脂肪酸（SCFAs）有关，实验数据显示干预组小鼠盲肠位SCFAs浓度提升1.8倍，且产SCFAs菌群丰度增加。相比之下，P-R6-3主要通过激活肠道菌群-GLP-1轴发挥作用，其GLP-1促效机制与小肠内分泌L细胞激活相关，同时伴随脂肪组织胰岛素受体表达增强。

研究特别发现，传统发酵乳制品中存在与长寿人群相关的特殊微生物群落特征。实验通过16S rRNA测序发现，R6-3菌株使小鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门比例从6.2:1优化至4.1:1，这种微生态平衡的改善与糖尿病相关基因调控网络（涉及PPAR-γ、AMPK、SGLT-1等关键信号通路）的激活密切相关。值得注意的是，益生菌组在改善肠道屏障功能方面展现出独特优势，其紧密连接蛋白occludin和ZO-1的表达量较后生物组高28%-35%，这可能与活菌体分泌的胞外多糖和脂肽类物质直接参与肠道屏障重构有关。

在比较益生菌与后生物的差异时，研究发现R6-3的降糖效果（FBG降低37%）显著优于其灭活形式（P-R6-3组降低27.15%），但两者在GLP-1分泌刺激方面存在协同效应。机制研究显示，活菌通过调节肠神经肽Y系统促进GLP-1释放，而灭活菌体可能通过激活TLR2/4信号通路间接增强GLP-1受体的敏感性。这种差异化的作用机制解释了为何益生菌在短期干预中效果更显著，而后生物可能在慢性治疗中更具稳定性。

研究还创新性地提出"菌群-代谢轴"概念，证实该复合菌群通过以下途径协同调控糖尿病：首先，产丁酸菌的增殖使能量吸收效率提升19%，同时抑制肠道糖酵解关键酶G6P酶的活性；其次，菌群代谢产物色氨酸衍生物通过5-HT2A受体激活下丘脑摄食中枢，促进GLP-1分泌；再者，菌群代谢产物琥珀酸可抑制M1巨噬细胞极化，降低IL-1β和IL-6等促炎因子水平。这种多靶点调控机制使R6-3组在改善糖脂代谢指标方面甚至优于常规药物剂量。

临床转化潜力方面，研究团队特别指出后生物P-R6-3的稳定性优势。实验显示灭活菌体在常温下可保持活性成分稳定性达12个月，而活菌制剂在储存过程中活性损失率达60%以上。这种稳定性差异为开发新型口服降糖制剂提供了重要启示——灭活菌体可能通过保留某些结构蛋白（如LipB2）和胞外多糖（EPS）片段，在肠道靶向释放活性成分。此外，研究首次系统比较了益生菌与后生物在糖尿病治疗中的协同效应，发现联合使用可产生1+1>2的叠加效果， FBG控制率提升至44.3%，显著优于单一干预。

在应用前景方面，研究建议开发基于R6-3的梯度给药系统：急性期使用灭活后生物P-R6-3快速降低血糖波动，慢性期配合活菌制剂维持肠道微生态平衡。这种双阶段给药策略既利用了灭活菌体在肠道定植的持久性（实验显示P-R6-3在小鼠肠道定植率持续12周达78.6%），又发挥了活菌体调节菌群代谢的即时效应。研究还发现， Sayram ketteki酸奶中特有的中性pH环境（6.8-7.2）可促进R6-3菌株产生高浓度次级代谢产物，这为开发新型发酵乳制品提供了工艺优化方向。

该成果对传统发酵食品的现代化应用具有重要指导意义。研究证实，通过定向筛选和功能强化，传统发酵乳制品中的益生菌及其代谢产物可有效改善胰岛素抵抗。未来研究可进一步探索不同储存条件对后生物活性成分的影响，以及基于菌群-宿主互作机制的个性化给药方案设计。该团队已启动多中心临床试验，计划纳入500例轻中度T2DM患者，评估R6-3益生菌制剂与P-R6-3后生物制剂在糖尿病管理中的长期疗效和安全性。