遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的非典型胃肠道表现：诊断挑战与多学科诊疗启示

《European Heart Journal - Case Reports》：Atypical Gastrointestinal Presentation of Hereditary Transthyretin Amyloidosis: A Case Report Highlighting the Diagnostic Challenge

本刊推荐：本文针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）因胃肠道症状首诊导致的诊断延迟问题，通过一例携带p.Phe84Leu基因突变的疑难病例，系统阐述了99mTc-HDP核素扫描阴性患者的诊断路径。研究证实心脏磁共振（MRI）与深部肠道活检的协同价值，为ESC指南指导下的多模态诊疗方案提供了临床范式。

　　

在罕见病诊疗领域，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）犹如一位善于伪装的“隐形杀手”。这种常染色体显性遗传疾病由TTR基因突变导致转甲状腺素蛋白错误折叠并沉积在多个器官引发功能障碍。虽然心肌肥厚和周围神经病变是其典型表现，但临床医生们逐渐发现，以顽固性腹泻、严重消瘦为首的胃肠道症状可能成为疾病的首发信号。更棘手的是，某些特定基因突变类型会干扰常规检查手段的敏感性，使患者陷入漫长的诊断迷宫中。

《European Heart Journal - Case Reports》近期报道的这例比利时病例正是这种困境的生动体现。一名68岁意大利裔男性在两年内体重暴跌50公斤，辗转多家消化科中心均未能明确病因。直到通过深部直肠活检发现血管壁淀粉样沉积，并经免疫组化证实为ATTR类型，才揭开了谜底。令人意外的是，本该作为诊断金标准之一的99mTc-HDP核素扫描结果竟为阴性（Perugini 0级），而心脏磁共振却清晰显示出心肌弥漫性纤维化特征。这种影像学“悖论”恰恰揭示了p.Phe84Leu基因突变型的特殊生物学行为——该突变常见于意大利南部人群，其形成的淀粉样纤维结构对核素示踪剂亲和力较低。

研究团队采用的多维度诊断策略包括：深部消化道活检技术（十二指肠与直肠组织病理学分析）、多模态心脏影像学检查（经胸超声心动图、心脏磁共振T1 mapping与晚期钆增强序列）、遗传测序（TTR基因全外显子分析）以及生物化学检测（血清/尿蛋白电泳排除轻链淀粉样变性）。这些技术手段的有机结合，成功突破了传统诊断流程的局限性。

病例发现与诊断历程

患者初诊时以水性腹泻（>10次/日）和体位性晕厥为主要表现，影像学发现第三间隙水肿但无典型心衰体征。经72小时粪便检测证实胆汁酸吸收不良，内镜下深部活检显示血管壁刚果红阳性沉积物，免疫组化TTR染色确诊ATTR亚型。

心脏受累的影像学特征

超声心动图呈现向心性左室肥厚（室间隔19.3mm）伴纵向应变 apical sparing现象；心电图显示肢体导联低电压合并V1-V2导联QS波；心脏磁共振发现Native T1值显著升高（1160ms）及细胞外容积扩展（47.6%），晚期钆增强显示双心室透壁纤维化。

基因诊断与家族筛查

基因检测明确TTR基因c.250T>C（p.Phe84Leu）致病突变，其无症状双胞胎儿子携带相同突变但影像学筛查阴性，进入定期监测流程。

治疗策略与随访

启动转甲状腺素蛋白稳定剂他法米迪（tafamidis）靶向治疗，暂未加用心衰药物。根据比利时医保政策，RNA干扰疗法需待神经科评估后决策。

该研究通过这一典型病例揭示了三个关键临床启示：首先，对于不明原因胃肠病症合并心脏异常的患者，需将ATTR淀粉样变性纳入鉴别诊断谱系；其次，p.Phe84Leu等特殊突变类型可能导致核素扫描假阴性，此时心脏磁共振的T1 mapping技术成为重要补充诊断工具；最后，消化道活检的取样深度直接影响诊断率——淀粉样物质主要沉积于黏膜下层血管壁，浅表取材易导致漏诊。

从病理机制角度深入分析，该突变产生的淀粉样纤维可能属于B型（全长转甲状腺素蛋白构成），其钙含量与示踪剂结合特性不同于常见的A型纤维。这解释了为何患者虽存在明确心肌浸润，但99mTc-HDP扫描仍呈阴性的现象。最新研究表明，新型正电子发射断层扫描（PET）示踪剂如11C-PIB对这类病例可能具有更高敏感度，但现阶段其临床应用仍受成本与可及性限制。

该案例同时凸显了多学科协作在罕见病诊疗中的核心价值。从消化科医师识别“警报症状”，到病理科医生通过刚果红双折光特性确认沉积物性质，再到心脏科医生运用应变成像与心脏磁共振量化心肌病变，最终由遗传学家完成突变谱系定位——这种“接力式”诊疗模式极大缩短了确诊时间。值得注意的是，欧洲心脏病学会（ESC）心肌病指南推荐的多模态评估流程在本例中得到完美实践，特别是当非侵入性检查结果矛盾时，指南指导的阶梯式诊断方案有效避免了临床误判。

对于临床工作者而言，此案例最重要的警示在于：面对持续消瘦伴多系统受累的患者，即使核素扫描结果阴性，也不能轻易排除心脏淀粉样变性可能。需综合运用组织病理、影像组学与分子诊断技术，尤其关注消化道远端深部活检的组织学价值。随着RNA干扰疗法（patisiran）与基因编辑等新型治疗手段的发展，早期识别这类“伪装者”病例将直接改变患者预后轨迹。本例患者家属的基因筛查与预防性监测，更体现了现代医学从个体诊疗到家族健康管理的范式转变。