利妥昔单抗治疗免疫检查点抑制剂相关性肾小球肾炎：一项促进免疫治疗持续性的创新策略

《Clinical Kidney Journal》：Rituximab for the treatment of immune checkpoint inhibitor–induced glomerulonephritis

本文针对免疫检查点抑制剂(ICI)诱发的罕见但严重的肾小球肾炎(GN)，探讨了利妥昔单抗作为糖皮质激素替代疗法的潜在价值。研究团队通过单中心病例系列分析和文献回顾发现，利妥昔单抗治疗组患者不仅实现了显著的蛋白尿改善（P=0.029），更成功实现了75%的ICI再挑战率且无肾病复发。这项发表于《Clinical Kidney Journal》的研究为优化肿瘤免疫治疗相关性肾损伤管理提供了重要循证依据。

　　

随着免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)在肿瘤治疗领域的广泛应用，其引发的免疫相关不良事件(immune-related Adverse Events, irAEs)已成为临床管理的新挑战。在各类irAEs中，肾脏毒性虽发生率较低（约1.4%-16.5%），但可能导致急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)而迫使抗肿瘤治疗中断。传统观点认为间质性肾炎(Acute Tubulointerstitial Nephritis, ATIN)是ICI相关性肾损伤的主要病理类型，且对糖皮质激素治疗反应良好。然而，近年临床观察发现，ICI可能诱发更为复杂的肾小球疾病，这类患者往往表现为重度蛋白尿和肾功能急剧恶化，给临床决策带来巨大困境——既要有效控制肾病进展，又要最大限度保留ICI的抗肿瘤疗效。

为解决这一临床难题，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队开展了这项创新性研究，系统探讨利妥昔单抗(Rituximab)在ICI相关性肾小球肾炎治疗中的价值。研究成果发表于《Clinical Kidney Journal》，为这一特殊患者群体的管理提供了新的思路。

研究方法上，团队采用回顾性队列分析与系统性文献综述相结合的策略。首先对2015-2024年间机构内接受肾活检的241例患者进行筛选，最终纳入16例确诊为ICI相关性非血管炎性肾小球肾炎病例。通过电子病历系统详细收集患者 demographics（人口统计学特征）、肾脏毒性参数、治疗反应及生存数据。同时，团队对2020-2025年间发表的816篇相关文献进行系统性筛选，最终纳入44篇文献中的42例患者数据进行荟萃分析。肾脏治疗反应严格依据KDIGO指南标准，分别从肌酐恢复和蛋白尿改善两个维度进行评估。统计分析采用t检验、Wilcoxon检验和卡方检验比较组间差异，并建立序数逻辑回归模型校正混杂因素。

研究结果揭示了ICI相关性肾小球肾炎的疾病特征与治疗反应：

患者基线特征

16例患者中位年龄67岁，男女比例均衡（56%男性）。生殖泌尿系统肿瘤（38%）是最常见的原发癌种。肾活检病理类型分布多样：膜性肾病(Membranous Nephropathy, MN)占31%，IgA肾病(IgA Nephropathy)占25%，微小病变病(Minimal Change Disease, MCD)占19%，膜增生性肾小球肾炎(Membranoproliferative Glomerulonephritis, MPGN)和局灶节段性肾小球硬化(Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS)分别占19%和6%。蛋白尿程度波动范围大（0.8-20g），提示疾病严重程度异质性显著。

治疗分组与疗效比较

患者被分为利妥昔单抗组（8例，联合或不联合糖皮质激素）和单纯糖皮质激素组（8例）。两组基线特征对比显示，利妥昔单抗组患者基线蛋白尿水平显著更高（中位数10.8g vs 0.55g, P=0.004），肾小球硬化比例更高（23% vs 10%），提示该组患者肾病更为严重。

肾脏反应方面，利妥昔单抗组展现出显著优势：7例（87.5%）实现肌酐完全缓解，蛋白尿改善率高达87.5%（7/8），而激素组对应数据分别为50%和62.5%。特别值得注意的是，在基线蛋白尿>1g的患者中，利妥昔单抗治疗使蛋白尿下降幅度达50%-97%，显著优于激素组。统计学分析证实，利妥昔单抗组蛋白尿改善程度显著优于激素组（P=0.029）。

ICI再挑战与肿瘤反应

利妥昔单抗治疗的最大优势体现在ICI再挑战可行性上：该组75%（6/8）患者成功重启ICI治疗，且无1例出现肾病复发。相比之下，激素组仅25%（2/8）患者尝试再挑战。肿瘤疗效评估显示，两组肿瘤缓解率相似（均为37.5%），中位总生存期无显著差异（499天 vs 498天），证明利妥昔单抗治疗不影响ICI的抗肿瘤效果。

文献综述验证

对42例文献病例的分析进一步验证了上述发现。膜性肾病（38%）仍是主要病理类型，肺癌（45%）是最常见关联肿瘤。虽然利妥昔单抗组肌酐缓解率（100% vs 79%）和蛋白尿缓解率（100% vs 78%）数值上更高，但未达到统计学显著性，可能与样本量较小有关。多因素回归分析显示，利妥昔单抗治疗与肾脏反应改善无独立相关性，但基线肌酐水平越高者治疗反应越好。

典型病例展示

研究通过四个典型病例生动展示了利妥昔单抗的治疗价值：

病例A：60余岁黑色素瘤患者，ICI治疗导致既往膜性肾病复发，利妥昔单抗治疗后蛋白尿完全缓解，持续ICI治疗2年无肾病复发。

病例B：60余岁间皮瘤患者，ICI相关膜性肾病（抗PLA2R抗体阳性），利妥昔单抗治疗后实现肾脏恢复，持续ICI治疗2年。

病例C：70余岁肛管鳞癌患者，ICI诱发微小病变病，联合激素和利妥昔单抗治疗后蛋白尿完全缓解，肿瘤持续应答。

病例D：60余岁甲状腺癌患者，ICI相关微小病变病，利妥昔单抗治疗后蛋白尿由20g降至0.5g，成功再挑战ICI。

讨论与结论

研究者从机制角度分析了利妥昔单抗的作用原理：ICI可能通过抑制调节性T细胞功能，促进B淋巴细胞活化及自身抗体产生，进而诱发抗体介导的肾小球疾病。利妥昔单抗作为抗CD20单抗，能特异性清除B淋巴细胞，阻断这一病理进程，同时不影响ICI激活的肿瘤特异性T细胞功能，从而实现肾病控制与抗肿瘤疗效的平衡。

本研究的重要临床意义在于：首先，强调了肾活检在ICI相关性肾损伤诊断中的必要性，反对当前部分指南推荐的省略活检直接经验性激素治疗策略；其次，首次系统证实利妥昔单抗作为激素替代方案，在重度蛋白尿性ICI肾小球肾炎治疗中的价值，特别是为需要继续ICI治疗的患者提供了新选择；最后，通过成功再挑战案例证明，利妥昔单抗治疗可使部分患者重新获得ICI治疗机会，实现肾病与肿瘤的双重控制。

研究的局限性包括回顾性设计导致的选择偏倚（利妥昔单抗组基线病情更重）、样本量有限、缺乏B细胞监测数据等。研究者呼吁开展前瞻性多中心研究进一步验证这些发现，为ICI相关性肾小球肾炎的精准治疗提供高级别循证医学证据。

这项研究标志着肿瘤免疫治疗时代肾病管理的重要进步，为临床医生处理"保肾"与"抗癌"两难抉择提供了新思路，最终有望改善接受免疫治疗的肿瘤患者的整体预后。