《Metabolism》：Meteorin-like protein inhibits vascular smooth muscle cell-derived foam cell formation and atherosclerosis via KIT- endoplasmic reticulum stress signaling
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泡沫细胞形成与动脉粥样硬化中METRNL的调控机制研究。通过ApoE-/-小鼠模型和体外VSMC实验，发现METRNL通过抑制CD36介导的胆固醇摄取和ER应激，经KIT信号通路减少泡沫细胞形成，其转录调控因子为SP1。临床数据显示血清METRNL水平降低与急性冠脉综合征风险升高相关。
陈旭|姜雪莹|侯思雨|赖凤玲|胡克清|李杰|杨婷|沈新新|陈慧敏|沈晨|郭贤飞|郑艳|徐涛|苏国海|黄荣
山东省第一医科大学附属济南中心医院心血管内科，中国山东省济南市250013
摘要
目的
血管平滑肌细胞（VSMC）衍生的泡沫细胞形成是动脉粥样硬化进展和斑块不稳定性的主要因素。Meteorin样蛋白（METRNL）是一种具有已知代谢和抗炎作用的分泌性器官素，与心血管保护有关，但其在动脉粥样硬化中的作用尚未明确。本研究探讨了METRNL在VSMC衍生泡沫细胞形成和动脉粥样硬化中的作用，并研究了其背后的信号机制。
方法
使用ApoE?/?小鼠来研究METRNL在动脉粥样硬化中的作用。通过用氧化LDL处理人类VSMC，并添加或不添加METRNL，来评估VSMC衍生泡沫细胞的形成。
结果
在动脉粥样硬化进展过程中，METRNL水平下降，在消退过程中恢复。METRNL通过下调CD36介导的胆固醇摄取并抑制内质网应激（通过KIT信号通路）来选择性抑制VSMC中的泡沫细胞形成，但对巨噬细胞没有这种作用。在平滑肌细胞中特异性删除KIT会消除这些保护作用。转录因子SP1被发现可以直接结合METRNL启动子并增强其表达。临床上，较低的血清METRNL水平与急性冠状动脉综合征的风险和严重程度增加独立相关。
结论
METRNL通过增强KIT信号通路来抑制VSMC泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化，从而减少内质网应激和随后的胆固醇摄取。这些发现使METRNL成为动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在治疗靶点和生物标志物。
引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠状动脉疾病（CAD）、脑血管疾病和外周动脉疾病，仍然是全球死亡和发病率的主要原因。动脉粥样硬化是ASCVD的病理基础，始于动脉内膜的脂质沉积，主要是胆固醇及其酯类[1]。富含脂质的泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的关键生化特征[2]。传统上认为巨噬细胞是泡沫细胞的主要来源。然而，最近的证据表明，血管平滑肌细胞（VSMC）占动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的大部分[3,4]。富含脂质的VSMC发生克隆扩增并迁移到内膜，在那里它们摄取脂质并获得泡沫细胞表型。这些VSMC最终占小鼠和人类动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的30%到70%[5]。了解驱动VSMC向巨噬细胞样泡沫细胞转化的机制，以及探索减少泡沫细胞形成的方法，对于开发新的治疗策略以缓解心血管疾病至关重要。
脂肪组织、骨骼肌和肝脏作为中枢内分泌器官，通过合成和分泌器官素来调节炎症、能量代谢和神经内分泌轴[6]。越来越多的研究表明，循环中的器官素可能成为有前景的生物标志物，针对这些蛋白质可能为心血管代谢疾病提供新的治疗方法[7]。METRNL，也称为Meteorin样蛋白/Meteorin-β，作为一种新的循环器官素而出现。最初被描述为一种脂肪因子，METRNL已被认为在维持葡萄糖平衡方面具有多种作用，包括提高胰岛素敏感性、刺激脂肪组织褐变和增加能量消耗[8,9]。最近的研究表明，METRNL可能在各种心血管疾病中发挥保护作用，通过促进脂肪酸氧化和平衡促炎和抗炎因子来对抗异丙肾上腺素引起的心肌肥大、多柔比星相关的心脏毒性和心肌缺血/再灌注损伤[[10], [11], [12], [13]]。内皮中的Metrnl可以保护内皮功能并防止动脉粥样硬化[14]。
尽管有这些有希望的发现，METRNL对动脉粥样硬化进展，特别是泡沫细胞形成的具体影响仍不清楚。在这项研究中，我们探讨了METRNL在体外泡沫细胞形成中的作用及其在体内的动脉粥样硬化效应。首先，我们观察到随着动脉粥样硬化斑块的进展，循环和局部Metrnl的表达下降，在消退过程中增加。用人类METRNL处理泡沫细胞发现其选择性抑制VSMC中的泡沫细胞形成，但对巨噬细胞没有这种作用。机制上，METRNL通过KIT信号通路抑制内质网应激反应，从而减少CD36介导的胆固醇摄取。我们进一步确定转录因子SP1是METRNL表达的调节因子。最后，我们在990名急性冠状动脉综合征（ACS）患者和健康对照组的病例对照研究中评估了循环METRNL水平，以评估这些发现的临床相关性。
方法部分
血清器官素筛查显示，随着动脉粥样硬化的进展，Metrnl水平下降，在消退过程中增加
建立了一种小鼠模型，用于监测动脉粥样硬化进展和消退过程中循环器官素的动态变化。8周大的雄性ApoE?/?小鼠被喂食高脂肪、高胆固醇饮食（HFHCD）12周以诱导动脉粥样硬化进展。为了触发消退，其中一部分小鼠接受了静脉注射AAV8-Apoe以恢复肝脏中的ApoE表达，随后再改为普通饮食12周（图1A）。有效的ApoE过表达和改善
讨论
在这项研究中，我们确定了METRNL信号在调节动脉粥样硬化中的关键作用。METRNL特异性抑制了由VSMC衍生的泡沫细胞的形成。机制上，METRNL通过KIT信号通路抑制内质网未折叠蛋白反应，并防止oxLDL诱导的VSMC凋亡和脂质驱动的转分化。在体内，METRNL减少了ApoE?/?小鼠的动脉粥样硬化病变的发展并增强了斑块的稳定性。临床上，循环中的METRNL
CRediT作者贡献声明
陈旭：可视化、资源、方法学、研究、正式分析、数据管理。姜雪莹：验证、软件、方法学、研究、正式分析、数据管理。侯思雨：可视化、方法学、研究、数据管理。赖凤玲：可视化、软件、方法学、研究。胡克清：可视化、验证、研究。李杰：软件、资源、方法学、研究、正式分析、数据管理。陈慧敏：可视化，
资助
本研究得到了山东第一医科大学学术促进计划 [编号：922-001003130185RC]（资助T.X.）、国家自然科学基金 [编号：32200635]（资助R.H.）和中国博士后科学基金 [编号：2021M703413]（资助R.H.）的支持。济南‘20新大学’资助项目（编号：202228015）（资助TX）。
致谢
作者感谢山东第一医科大学医学科学技术创新中心为这项研究提供的设施。感谢李哲教授、李艳教授和卞静小姐在招募健康对照组受试者方面的帮助。感谢济南中心医院的护士们在招募院内ACS患者方面的协助。
