新型缩氨基脲金属配合物的设计合成、光物理性质及抗肝癌活性研究

《Scientific Reports》：Design, biological evaluation, solvatochromic, DFT, and molecular docking studies of new metal complexes derived from a semicarbazone ligand

本研究针对肝癌治疗和抗菌药物研发的迫切需求，合成了基于缩氨基脲配体(ACMHCA)的新型Ni(II)、Co(II)和Fe(III)配合物。通过综合表征确认了八面体构型，DFT计算和溶剂化变色分析揭示了其激发态更高极性和非线性光学潜力。生物学评价显示Fe(III)-ACMHCA对HepG2细胞具有显著抗癌活性(IC50=5.79 μg/mL)，分子对接证实其与VEGFR-2强结合。该研究为开发多功能金属药物提供了新思路。

　　

在全球健康挑战中，肝癌（特别是肝细胞癌HCC）和抗菌素耐药性构成了双重威胁。肝细胞癌作为第六大常见癌症和第三大癌症相关死因，每年新增病例超过80万，其高死亡率源于诊断滞后、治疗选择有限以及对传统化疗药物的耐药性。与此同时，抗菌素耐药性的崛起正在削弱现有抗生素的效果，迫切需要新型治疗策略。能够同时发挥抗癌和抗菌作用的双功能化合物因此成为临床研究的焦点。

在这一背景下，希夫碱配体及其过渡金属配合物因其结构多样性、多齿配位能力和通过金属配位调节生物活性的特性而备受关注。铬酮衍生物作为天然产物中广泛存在的骨架，已被证实具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化和抗癌等多种生物活性，同时在光学材料领域也有重要应用。3-甲酰基铬酮因其易于形成希夫碱、腙及其金属配合物而成为无机化学中的重要支架。缩氨基脲类化合物则以其灵活的配位模式和对反应条件的敏感性，成为构建功能金属配合物的理想选择。

基于对含2-氨基-3-甲酰基铬酮和缩氨基脲基团配体的溶剂化变色金属配合物的持续研究，Magdy A. Ibrahim、A. Taha、Omima M.I. Adly等研究人员在《Scientific Reports》上发表了最新成果。该研究设计合成了一系列新型Ni(II)、Co(II)和Fe(III)配合物，并对其光物理性质、量子化学特征和生物活性进行了系统评价。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过常规合成方法制备金属配合物，利用红外光谱、质谱、元素分析等技术进行结构表征；采用紫外-可见光谱和荧光光谱研究溶剂化变色行为，结合Lippert-Mataga等多种方法计算偶极矩；通过密度泛函理论(DFT)和含时密度泛函理论(TD-DFT)进行量子化学计算；使用MTT法评估对HepG2人肝癌细胞的抗癌活性；通过纸片扩散法测试抗菌活性；利用分子对接技术研究与VEGFR-2蛋白的相互作用模式。

结构表征金属配合物

通过元素分析、摩尔电导率、红外光谱和质谱等技术确认了配合物的组成和结构。分析数据显示ACMHCA配体作为单碱基三齿给体，通过ONO供体位点与金属离子配位。Ni(II)-和Co(II)-ACMHCA表现为非电解质，而Fe(III)-ACMHCA显示1:2电解质行为。红外光谱中C=N和C=O_γ-吡喃酮特征峰的位移证实了这些基团参与配位。质谱中的分子离子峰进一步支持了 proposed 分子式。

电子光谱和磁测量

配合物的电子光谱在DMF溶液、石蜡糊和/或反射光谱中测量。Ni(II)-ACMHCA在392、456和570 nm处的吸收带归因于LMCT、³T_1g(F)←³A_2g(F)和³T_1g(P)←³A_2g(F)跃迁，磁矩值为3.10 B.M.，支持八面体构型。Co(II)-ACMHCA在381、422和534 nm处的吸收带对应于LMCT、⁴T_1g(P)←⁴T_1g(F)和⁴A_2g(F)←⁴T_1g(F)跃迁，磁矩为4.90 B.M.，表明高自旋八面体几何。Fe(III)-ACMHCA在384、446和590 nm处显示吸收带，磁矩为5.82 B.M.，与高自旋八面体构型一致。配体场参数计算进一步验证了八面体配位环境。

光物理性质

溶剂化变色研究表明，所有配合物在极性溶剂中均显示红移现象，表明存在π→π*电子跃迁。通过Lippert-Mataga、Bakhshiev和Reichardt等多种方法计算了基态(μg)和激发态(μe)偶极矩。结果显示激发态偶极矩均高于基态，表明分子在激发态具有更高极性，这源于激发态的扭曲分子内电荷转移(TICT)特性。Co(II)-ACMHCA配合物表现出最高的极化率和超极化率值，表明其在非线性光学材料中的应用潜力。

DFT计算

采用B3LYP/GENECP方法进行了几何优化和电子结构计算。前沿分子轨道(FMOs)分析显示，金属配合物的HOMO-LUMO能隙按Ni(II)-ACMHCA(2.82 eV) < Co(II)-ACMHCA(3.08 eV) < Fe(III)-ACMHCA(3.31 eV)顺序增加。量子化学反应性描述符表明Fe(III)-ACMHCA具有最高的软度值(0.71 eV)和最低的绝对硬度(1.41 eV)，确认其反应性最强。分子静电势(MEP)图显示最高电负性区域位于配位原子周围，与配位模式一致。非线性光学性质计算表明Co(II)-ACMHCA具有最高的超极化率值(2.19×10^-30 esu)，约为尿素的6倍。

生物活性

抗癌活性评价显示金属配位显著增强了ACMHCA的抗HepG2细胞活性，活性顺序为：Fe(III)-ACMHCA(IC₅₀=5.79 μg/mL) > Co(II)-ACMHCA(14.62 μg/mL) > Ni(II)-ACMHCA(26.89 μg/mL) > 游离配体(49.17 μg/mL)。Fe(III)配合物的活性接近顺铂(3.58 μg/mL)。抗菌测试表明金属配合物对测试微生物具有中等至良好的抑制活性，支持了Tweedy螯合理论。结构-活性关系分析显示，较低的LUMO能级、较低的硬度和较高的软度值与更好的生物活性相关。

分子对接研究

与VEGFR-2(PDB ID: 1YWN)的分子对接显示，Fe(III)-ACMHCA具有最高对接得分(-5.94 kcal/mol)，通过6个关键键与GLU883、ASP1044、ILE1023和HIS1024氨基酸残基相互作用。Co(II)-ACMHCA对接得分为-5.83 kcal/mol，形成5个关键键。Ni(II)-ACMHCA结合于次级口袋，对接得分较低(-4.9 kcal/mol)。对接结果与体外抗癌活性高度一致，结合得分与IC₅₀值呈正相关。

该研究成功合成了具有溶剂化变色特性的新型缩氨基脲金属配合物，并通过综合表征证实了其八面体结构。光物理研究表明这些配合物在激发态具有更高极性，其中Co(II)配合物显示出优异的非线性光学特性。生物学评价突出表明Fe(III)配合物具有显著的抗癌和抗菌活性，其作用机制与VEGFR-2受体的强效结合有关。量子化学描述符与实验数据的良好相关性为理解结构-活性关系提供了理论基础。这些发现不仅为开发新型多功能金属药物提供了有前景的先导化合物，也展示了金属配合物在生物医学和材料科学领域的交叉应用潜力。