《Science of The Total Environment》：Benzalkonium chloride accumulates and causes toxicity in the heart and pancreas following the repeated inhalation exposures
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本研究通过定量全身 autoradiography 和重复气管内给药实验，揭示了苯扎氯铵（BKC）在肺非炎症剂量下对心脏和胰腺的次生毒性：单次鼻腔给药后BKC在心、胰腺显著蓄积并长期滞留，提示潜在次生器官毒性。重复给药实验显示，即使无肺毒性，BKC仍导致心脏心肌炎和胰腺细胞空泡化，伴随 ROS 生成、炎症反应及糖代谢紊乱。本研究为BKC职业暴露危害评估提供了新证据。
金圭莉（Gyuri Kim）| 郑智英（Jiyoung Jeong）| 朴正恩（Jung Eun Park）| 郑素妍（Soyeon Jeon）| 金在俊（Jae-Jun Kim）| 崔世焕（Se-hwan Choi）| 张在白（Jaebaek Jang）| 权美惠（Mi Hye Kwon）| 金民硕（Min-Seok Kim）| 李一炯（Iljung Lee）| 申泰焕（Tae Hwan Shin）| 金东铉（Dong Hyun Kim）| 郑正浩（Jongho Jeon）| 曹万燮（Wan-Seob Cho）
韩国釜山沙区中洞大路550号37号栋，东亚大学研究生院健康科学系，邮编49315
摘要
苯扎氯铵（BKC）被用作气溶胶制剂中的消毒剂和防腐剂，包括各种家用清洁产品。尽管已经报道了BKC对主要器官的毒性，但其吸入后的次要器官毒性仍不清楚。本研究通过定量全身放射自显影技术评估了放射性标记的[14C] BKC在大鼠体内的生物分布情况。单次鼻内给药后的放射自显影结果显示，心脏和胰腺中放射性物质有显著的积累和长时间的滞留，这表明吸入后可能存在次要器官毒性。为了在不干扰肺部炎症的情况下评估潜在的毒性效应，大鼠接受了10次、间隔3天的气管内给药（每次剂量为50和100 μg/只）。尽管没有出现肺部毒性，但BKC在心脏中的积累导致了心包和心肌的炎症，伴随有与线粒体功能障碍、活性氧（ROS）生成、炎症和细胞死亡相关的转录组变化。此外，胰腺组织也表现出组织病理学变化，包括腺泡细胞空泡化，以及与ROS生成、炎症和葡萄糖调节紊乱相关的基因表达变化。这些发现表明，在非毒性且职业相关的剂量下，反复吸入BKC可能会因这些次要器官中的积累而损害心脏和胰腺，因此需要进一步研究以明确其危害和机制。
引言
苯扎氯铵（BKC）是一种属于季铵化合物类的阳离子表面活性剂，因其广谱抗菌活性而被广泛使用（Merchel Piovesan Pereira和Tagkopoulos, 2019）。由于其有效性，BKC被广泛用作各种消费品和工业产品中的消毒剂和防腐剂，尤其是在气溶胶消毒剂、表面清洁剂和个人护理产品中（Arnold等人，2023）。这些气溶胶制剂的广泛使用导致了频繁的吸入暴露，从而引发了安全担忧（Kim等人，2025b）。吸入后，BKC会直接接触呼吸道，引起呼吸道刺激、炎症和肺功能受损，尤其是在反复或高剂量暴露的情况下（Park等人，2022）。虽然肺部毒性是主要关注点，但BKC在肺以外的器官中的系统分布及其积累尚未得到充分研究。新的证据表明，作为一种小分子，BKC可以很容易地从肺部转移到全身循环，并在肺外器官中积累，可能引起炎症、细胞损伤或代谢功能障碍（Kim等人，2025a；Liao等人，2023）。鉴于这些担忧，研究吸入BKC在呼吸系统以外的生物分布和毒理学效应至关重要。
BKC主要对呼吸道产生毒性作用，由于其固有的杀菌特性，呼吸道是最初接触的易受刺激和炎症的部位（Park等人，2022）。实验研究表明，急性或反复吸入BKC会导致气道上皮损伤、支气管收缩和黏液分泌增加，从而可能影响肺功能（Larsen等人，2012）。此外，BKC还被证明会诱导氧化应激并破坏气道屏障的完整性，从而加剧呼吸道损伤（Kwon等人，2019）。虽然肺部是BKC毒性的主要靶点，但由于其小分子特性，BKC可以迅速转移到其他器官，导致肺部炎症可能是短暂的（Park等人，2023）。因此，次要器官的毒性仍然不确定，特别是如果这些器官中发生积累的话，可能会带来显著风险。
我们之前关于BKC生物动力学的研究表明，在鼻内给药24小时后，仍有17%的剂量留在肺部（Park等人，2023）。尽管该研究也报告了BKC会转移到呼吸系统以外并在肾上腺、心脏和胰腺等器官中积累，但仅提供了有限的目标器官特异性信息，并缺乏对其相关毒性的深入评估。本研究特别关注心脏和胰腺在呼吸暴露条件下的敏感性。尽管肾上腺中也积累了BKC，但由于其毒性已在另一组实验中进行了详细研究，因此未在此进行评估。在此，我们评估了大鼠单次呼吸暴露后BKC的生物分布，特别关注其在心脏和胰腺中的积累和滞留情况。随后，我们评估了这些器官的毒性，并探讨了在非炎症剂量下反复气管内给药后的潜在分子机制。
[14C]BKC的放射性合成
[
14C]BKC的合成按照我们团队之前发表的程序进行（Park等人，2023）。具体来说，本研究中使用的[
14C]BKC是在苄基位置用碳-14标记的苄基二甲基十二烷基铵氯化物。它含有十二烷基（C12）烷基链，这是商业BKC混合物中最常见的同系物之一。合成化合物的结构身份和化学纯度通过质子核磁共振进行了确认。
[14C]BKC的生物分布
在呼吸暴露后，对[
14C]BKC的生物分布进行了为期七天的评估。代表性的放射自显影图像显示[
14C]BKC在胰腺和心脏中有显著的积累和长时间的滞留（图1A）。对十个主要器官和血液的定量分析进一步支持了这些发现（图1B）。在观察到的器官中，心脏和胰腺在暴露后168小时的放射性浓度最高。
讨论
使用定量全身放射自显影（QWBA）评估生物分布有助于阐明外源物质的
体内命运。根据OECD测试指南417，放射性标记——特别是使用
14C——因其高灵敏度和定量准确性而被广泛用于研究环境污染物或毒物的
体内行为（OECD，2010）。能够直接观察和量化长时间内全身各部位的物质分布
结论
总之，我们的研究结果表明，即使在不会引起肺部炎症的剂量下，反复吸入BKC仍可能引起次要器官（特别是心脏和胰腺）的病理变化。在心脏中，心包和心肌中的炎症细胞浸润伴随着与线粒体功能障碍、ROS生成增加、炎症和导致细胞死亡的途径相关的转录组变化。在胰腺中，暴露导致了
金圭莉（Gyuri Kim）：撰写初稿、研究、正式分析、数据管理。
郑智英（Jiyoung Jeong）：方法学设计、研究、正式分析。
朴正恩（Jung Eun Park）：撰写初稿、研究、正式分析。
郑素妍（Soyeon Jeon）：研究、数据管理。
金在俊（Jae-Jun Kim）：研究。
崔世焕（Se-hwan Choi）：研究。
张在白（Jaebaek Jang）：研究。
权美惠（Mi Hye Kwon）：研究。
金民硕（Min-Seok Kim）：监督、资金获取。
李一炯（Iljung Lee）：资源准备、方法学设计。
申泰焕（Tae Hwan Shin）：撰写、审稿
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
本工作得到了韩国环境产业技术研究院（KEITI）通过“家用化学品安全管理技术开发项目”的支持，该项目由韩国环境部（MOE）资助（授权编号：RS-2022-KE002206，NTIS项目编号：1485019433；授权编号：RS-2022-KE002290，NTIS项目编号：1485018880），同时也得到了“全球学习与学术研究机构”为硕士/博士研究生和博士后（LAMP项目）提供的支持。
