索福卡品（Sophocarpine）通过调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路，抑制炎症和铁死亡（ferroptosis）机制，从而减轻阿维菌素（avermectin）对鲤鱼肾脏的损伤

《Toxicon》：Sophocarpine attenuates avermectin-induced kidney injury in carp through inhibiting inflammation and ferroptosis via regulating Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling pathway

本研究探究了 Sophocarpine 对阿维菌素诱导鲤鱼肾脏损伤的保护作用及机制。结果显示，SPC 显著缓解了肾脏病理变化、抑制 MPO 活性及炎症因子 TNF-α、IL-1β，减少 MDA 和 Fe2+ 含量，同时通过激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信号通路提升 HO-1 表达，表明 SPC 可能通过抑制炎症和铁死亡发挥作用。

　　

刘子萌|高云鹏|崔慧英|李沐森|孙青松|李月红|张月

吉林农业科技大学动物科学与技术学院，中国吉林省长春市

摘要

阿维菌素（AVM）作为生物农药家族中最重要的成员之一，被广泛应用于农业和林业生产领域。越来越多的研究表明，阿维菌素在环境暴露下具有毒性作用。已知索福卡品（SPC）具有抗炎功能。本研究探讨了SPC对阿维菌素诱导的鲤鱼肾损伤的影响。实验中，鲤鱼被给予阿维菌素处理30天后，再给予SPC处理1小时。通过检测肾脏病理变化和髓过氧化物酶（MPO）活性来评估肾损伤情况，并同时检测炎症细胞因子的产生及信号通路。结果发现，SPC显著缓解了阿维菌素引起的肾脏组织病理变化和MPO活性升高；同时抑制了TNF-α和IL-1β的产生以及核因子κB（NF-κB）的激活。此外，SPC还能防止阿维菌素导致的丙二醛（MDA）和Fe2?含量的增加，并增加了GPX4和SLC7A11的表达，同时降低了因阿维菌素引起的GSH水平。进一步研究表明，SPC显著提高了核因子红系相关因子2（Nrf2）和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。这些结果表明，SPC可能通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制炎症和铁死亡（ferroptosis），从而对阿维菌素引起的肾损伤具有保护作用。

引言

阿维菌素（AVM）属于大环内酯类抗生素，但与具有抗菌作用的一般大环内酯类抗生素不同，它具有更强的杀虫活性。作为一种广泛使用的抗寄生虫药物，阿维菌素在水产养殖中用于治疗由第三代蠕虫、环虫等害虫引起的疾病。然而，阿维菌素在水产养殖中的使用及其对水体的污染增加了其在水体和水生生物中的富集风险，对消费者健康构成潜在威胁，并对水产品国际贸易产生不利影响。随着阿维菌素的广泛使用，其毒性效应受到了越来越多的关注。先前的研究表明，阿维菌素可通过引发炎症和氧化应激导致鲤鱼神经毒性（Zhang等，2022年）。此外，阿维菌素还可通过调节炎症和铁死亡机制导致肾损伤（Xiang等，2024年）。 铁死亡是一种新的非凋亡性细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累（Tang等，2021年）。铁死亡在阿维菌素引起的肾损伤中起着关键作用。铁死亡抑制剂可以缓解阿维菌素引起的肾损伤。GPX4是一种抗氧化酶，它利用GSH作为辅因子来催化脂质过氧化物的还原；同时，GSH也受到SLC7A11的影响（Zhang等，2021年）。当SLC7A11的活性被抑制时，会导致GSH合成减少，进而引发铁死亡（Dong等，2021年）。Nrf2能够增加SLC7A11和GPX4的表达（Dong等，2020年）。 索福卡品（SPC）是一种天然存在的四环喹诺利嗪生物碱，具有抗炎作用（Gao等，2012年）。研究表明，SPC可通过抑制炎症反应保护小鼠免受狼疮性肾炎的侵害（Li等，2018年）。SPC还能抑制LPS诱导的肝损伤并提高小鼠的存活率（Qian等，2014年）。另有研究显示，SPC可以减轻磨损颗粒引起的种植体松动（Zhou等，2018年）。此外，SPC还能抑制人成纤维细胞样滑膜细胞的炎症反应（Zhu和Zhu，2017年）。目前尚不清楚SPC是否能够减轻肾损伤。本研究探讨了SPC对阿维菌素诱导的鲤鱼急性肾损伤（AKI）的保护作用及其机制。

试剂

索福卡品和阿维菌素购自Sigma（美国密苏里州）。抗体购自Wanlei Bio（中国）。RNA提取试剂盒购自天津甘源生物科技有限公司（北京）。MDA（A003-1-2）、ATP（A095-1-1）和GSH（A006-2-1）检测试剂盒购自南京建城生物工程有限公司（南京）。

动物与实验处理

实验所用200条普通鲤鱼（Cyprinus carpio）来自中国长春的新立水库，饲养条件为24 ± 2°C的实验室水池中。

SPC缓解肾脏组织病理变化

图1显示，阿维菌素破坏了肾脏组织的正常结构，如肾小管塌陷、肾小管上皮细胞肿胀及肾小管结构破坏。然而，SPC显著减轻了这些由阿维菌素引起的肾脏组织病理变化（图1）。

SPC抑制阿维菌素诱导的血清肌酐和BUN升高

图2显示了不同组别动物的血清肌酐和BUN水平，阿维菌素处理显著提高了血清肌酐和BUN水平（P<0.01）。SPC处理后，这些指标明显下降。

讨论

阿维菌素作为一种在水产养殖中广泛使用的抗寄生虫药物，具有一定的毒性副作用。如何降低其对鲤鱼等水生动物的毒性是目前研究的热点。因此，我们对SPC对阿维菌素诱导的鲤鱼肾损伤进行了药理学评估。 研究表明，炎症参与了肾损伤的发病机制（Rabb等，2016年）。阿维菌素会诱导炎症细胞因子的产生，进而导致肾小管上皮细胞损伤。

结论

综上所述，SPC可能通过抑制铁死亡和炎症反应来保护肾脏免受阿维菌素的毒性伤害。其机制是通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路实现的。SPC可作为治疗急性肾损伤（AKI）的功能性天然制剂。

作者贡献声明

刘子萌：软件开发、方法设计、实验实施。 高云鹏：初稿撰写、软件开发、方法设计、数据整理。 崔慧英：方法设计、实验实施、数据分析。 李沐森：数据验证、实验监督、资源协调、方法设计。 孙青松：数据可视化、实验监督、软件应用、资源管理、数据分析。 李月红：数据可视化、实验监督、软件应用、数据分析、概念构建。 张月：文章修订与编辑、数据可视化。

伦理审批

本动物实验已获得吉林农业科技大学动物伦理委员会的批准（批准编号：#20240212）。

资金支持 本研究得到了吉林农业科技大学学生创新与创业项目（吉林农业学院HeZi项目，2025年编号：021）的支持。

利益冲突声明 作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。