持续葡萄糖监测揭示每周与每日生长激素替代疗法对成人GH缺乏症患者血糖波动的差异性影响

《Journal of the Endocrine Society》：Distinct Glucose Profiles with Daily and Weekly Growth Hormone Therapy Revealed by Continuous Glucose Monitoring

本研究针对成人生长激素缺乏症(AGHD)患者在接受长效生长激素衍生物索马帕西坦(somapacitan)治疗后血糖波动情况不明的问题，通过前瞻性单臂研究，利用持续葡萄糖监测(CGM)技术对比分析了20例患者从每日生长激素(somatropin)切换至每周一次索马帕西坦治疗前后的血糖谱变化。结果显示，在胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平匹配的情况下，虽然糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖无显著差异，但索马帕西坦治疗期间平均传感器葡萄糖水平(SGL)显著升高，并呈现独特的双相波动模式（第2日达峰，第4日达谷），同时低血糖时间(TBR)有减少趋势。这表明每周GH治疗方案会引发独特的生理性血糖波动模式，为临床血糖管理提供了新的见解。

　　

在成人内分泌疾病领域，生长激素缺乏症(AGHD)是一种由下丘脑-垂体病变导致的罕见疾病，患者常出现体成分异常、血脂紊乱和骨量减少等问题。生长激素替代疗法(GHRT)能有效改善这些代谢指标，但传统每日注射方案依从性较差。近年来，每周一次的长效生长激素衍生物索马帕西坦(somapacitan)因其便捷性逐渐应用于临床。然而，这种非生理性的给药方式是否会对血糖代谢产生不同于每日方案的影响，特别是详细的血糖波动特征，目前尚不明确。虽然既往随机对照试验显示索马帕西坦对空腹血糖和HbA_1c无不良影响，但这些常规指标难以捕捉日内和日间的血糖动态变化。为了解决这一知识空白，来自北里大学医学系糖尿病、内分泌与代谢科的田口智美(Tomomi Taguchi)博士团队开展了一项深入探索。

本研究发表于《Journal of the Endocrine Society》，是一项前瞻性、单臂、单中心研究。研究纳入了20名无糖尿病史的AGHD患者，将其从每日生长激素(somatropin)治疗切换至每周一次的索马帕西坦治疗，并通过3个月的剂量滴定使胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平维持在目标范围（±2个标准差内）。研究的核心在于利用持续葡萄糖监测(CGM)技术，分别在切换治疗前和后各进行为期14天的连续血糖监测，以血糖变异性指标的变化作为主要终点，详细比较两种治疗方案下的血糖谱差异。

为开展研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术：首先，研究纳入了20名经严格标准确诊的AGHD患者构成研究队列；其次，核心实验技术是使用FreeStyle Libre Pro传感器进行持续葡萄糖监测(CGM)，以获取连续的传感器葡萄糖水平(SGL)数据；最后，利用专业软件EasyGV对CGM数据进行深入分析，计算包括平均血糖、血糖标准差(SD)、变异系数(CV)、连续总体净血糖行动(CONGA)、时间低于范围(TBR)、时间高于范围(TAR)在内的多种血糖变异性指标。

研究结果

参与者的特征

最终共有17名参与者完成了研究并纳入分析。其AGHD的病因多样，包括生殖细胞瘤、颅咽管瘤等。所有参与者均接受标准的激素替代治疗（如氢化可的松）。

从每日一次切换到每周一次GH衍生物对参与者血糖谱和其他临床参数的影响

切换至索马帕西坦治疗后，参与者的身体成分、空腹血糖、HbA_1c、糖化白蛋白(GA)、IGF-1水平以及胰岛素分泌和抵抗指数（如HOMA-IR、HOMA-β）均未发生显著变化。这表明在常规临床监测指标上，两种治疗方案效果相当。

每日与每周GH注射治疗CGM参数比较

CGM数据揭示了重要的差异。与每日GH治疗相比，每周索马帕西坦治疗期间的平均SGL显著更高（105.0±10.7 mg/dL vs. 98.7±10.1 mg/dL, P=0.0046）。同时，时间高于紧范围(TATR, >140 mg/dL)、时间高于范围(TAR, >180 mg/dL)、高血糖指数(HBGI)和最大SGL也显著升高。值得注意的是，反映24小时血糖波动的CONGA24指标在索马帕西坦治疗期间也显著增加。而反映日内血糖波动程度的指标（如SD和CV）则无显著差异。根据CGM数据估算的葡萄糖管理指标(GMI)在每周治疗时也更高。经过混合模型调整后，这些差异依然存在。

每6小时和日间血糖变异性比较

将一天分为4个6小时时段分析发现，索马帕西坦治疗组的平均SGL在所有时段均显著高于每日治疗组。TATR在00:00-05:59、12:00-17:59和18:00-23:59时段也显著更高。值得注意的是，在00:00-05:59时段，部分参与者在两种治疗下都出现了SGL低于54 mg/dL（中度低血糖）的情况。

日间血糖变异性比较

最重要的发现之一是血糖的日间波动模式。在每日GH治疗期间，各天的平均SGL相对稳定。而在每周索马帕西坦治疗期间，平均SGL呈现出明显的双相波动：在注射后第2天达到峰值（108±10.0 mg/dL），随后下降，在第4天达到谷值（102±11.4 mg/dL），之后又逐渐回升，至第6天时已接近第0天（注射日）的水平。这种有规律的波动模式在每日治疗中是不存在的。

讨论与结论

本研究通过高时间分辨率的CGM技术，首次详细描绘了AGHD患者从每日GH治疗切换至每周索马帕西坦治疗后的血糖动态变化图谱。研究发现，尽管传统指标（HbA_1c、空腹血糖）未见差异，但每周治疗方案导致了更高的平均血糖水平和独特的双相日间血糖波动。这种波动模式可能与索马帕西坦和其诱导产生的IGF-1在药代动力学上的时间差异有关：注射后初期，索马帕西坦本身的胰岛素拮抗作用占主导，导致血糖升高（第2天峰值）；随后，延迟升高的IGF-1发挥其类胰岛素样降糖作用，导致血糖下降（第4天谷值）。随着索马帕西坦浓度下降和IGF-1作用的减弱，血糖又逐渐回升。

此外，研究还观察到每周治疗下总体低血糖时间（TBR）有减少趋势，但部分患者在两种治疗方案下均出现无症状性低血糖事件，提示AGHD患者本身可能存在低血糖风险，需引起临床关注。

该研究的重要意义在于揭示了长效GH制剂对血糖代谢的独特影响，强调了CGM在评估GHRT代谢安全性方面的优越性，它能够发现常规血糖监测无法捕捉的动态变化。对于合并糖尿病或高心血管风险的AGHD患者，这种每周一次的血糖波动可能具有重要的临床意义。研究结果也为优化个体化GHRT方案提供了新的依据。

当然，本研究也存在一些局限性，如样本量较小、观察期较短、缺乏饮食记录和对照组等。未来需要更大规模、更长周期、设计更严谨的研究来验证这些发现，并探索其长期临床结局意义。总之，这项研究深化了我们对不同GH给药方式生理效应的理解，为内分泌代谢疾病的精细化管理提供了新的视角和工具。