围产期暴露于BPS（苯并芘）会通过SLC7A11/GPX4通路介导的铁死亡（ferroptosis）机制，导致后代出现神经毒性

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Perinatal BPS exposure induces offspring neurotoxicity via ferroptosis mediated by the SLC7A11/GPX4 pathway

围产期双酚S暴露通过铁依赖性细胞死亡通路引发子代小鼠海马体神经毒性，表现为空间记忆减退、突触蛋白表达下降及铁代谢异常， Fer-1可逆转上述变化。

　　
随着环境中双酚S（BPS）的浓度逐年上升，其对人体健康尤其是神经系统的影响引发广泛关注。近期一项由广西环境与毒理学重点实验室的研究团队发表的实验研究，通过构建孕期和哺乳期暴露模型，首次揭示了BPS通过铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）机制对子代神经发育的长期危害，为评估BPS的多代毒性提供了关键证据。

研究采用C57BL/6小鼠建立孕期（GD1-GD21）和哺乳期（至PND28）分阶段暴露体系，设置0.1%、0.2mg/L、2mg/L和20mg/L四个剂量组。动物行为学测试显示，中高剂量组（2mg/L和20mg/L）子代在Morris水迷宫测试中表现出显著的空间记忆障碍，具体表现为学习阶段逃避潜伏期延长、平台穿越次数减少以及目标象限停留时间缩短。病理学分析发现，暴露组小鼠海马体CA1区和颗粒细胞层（DG）存在神经元数量减少、细胞核固缩以及突触间隙增宽等典型神经退行性病变特征。

分子机制研究揭示了BPS暴露诱导的典型ferroptosis表型：海马组织MDA（丙二醛）水平升高2.3倍，同时谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）活性分别下降41%和38%。透射电镜观察到线粒体嵴结构崩解、膜电位丧失等特征性损伤。基因表达谱分析显示，SLC7A11（胱氨酸转运体）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的mRNA水平较对照组下降57%和63%，而ACSL4（长链多不饱和脂肪酸酰基转移酶4）和TFR1（转铁蛋白受体1）则上调2.1倍和1.8倍，符合ferroptosis的SLC7A11/GPX4调控轴特征。

体外实验采用HT22神经前体细胞构建模型，80μM BPS处理24小时即可导致细胞存活率下降28%，并伴随MDA水平升高35%和Fe2?浓度增加42%。这种氧化损伤与线粒体结构破坏（嵴密度减少52%）直接相关。值得注意的是，提前30分钟给予ferroptosis抑制剂Fer-1（2μM），不仅能完全逆转BPS诱导的细胞毒性（存活率回升至对照组的92%），还可显著恢复SLC7A11（+68%）和GPX4（+55%）的表达水平，同时使ACSL4和TFR1的mRNA表达量分别下调至基线值的39%和47%。

该研究首次建立了从分子机制到行为学表征的完整证据链：1）BPS通过抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运（SLC7A11/GPX4轴）导致抗氧化防御系统崩溃；2）铁代谢失衡（TFR1/ACSL4轴激活）引发线粒体铁蓄积和脂质过氧化；3）上述病理过程共同导致突触相关蛋白PSD95（-32%）、Synaptophysin（-28%）和BDNF（-41%）表达下调，造成突触可塑性受损。通过双重抑制剂策略（Fer-1联合BPS）的对比实验，证实了ferroptosis在BPS神经毒性中的核心作用。

研究创新性体现在三个层面：首先，构建了孕期暴露-哺乳期延续的复合暴露模型，捕捉了BPS对神经系统的跨代传递效应；其次，发现了SLC7A11/GPX4轴与突触损伤间的直接关联，补充了现有关于BPS神经毒性的机制研究；最后，通过 Fer-1的干预验证，为开发靶向ferroptosis的神经保护剂提供了理论依据。研究特别指出，BPS在广西地区 maternal血清中的检出率高达169μg/L（远超欧盟安全限值100μg/L），提示区域性健康风险差异。

在应用价值方面，研究提出三个关键方向：1）建立基于SLC7A11/GPX4标志物的BPS神经毒性快速检测体系；2）开发 Fer-1类似物作为孕期暴露的神经保护剂；3）将ferroptosis纳入现有BPS毒理学评估框架，建议采用"发育神经毒性+铁代谢紊乱"的双重监测指标。这些发现为世界卫生组织（WHO）近期将酚类化合物纳入新污染物清单提供了重要科学支撑。

当前研究存在两点局限：首先，未进行长期追踪实验以验证神经损伤的迟发性效应；其次， Fer-1作为铁螯合剂的实际生物利用度需要进一步验证。后续研究可结合单细胞测序技术解析BPS暴露下子代神经元特异性亚群的变化，或采用活体成像技术实时监测海马区铁代谢动态。

该成果对公共卫生政策具有双重意义：一方面证实BPS的神经发育毒性超过传统认知，提示需将"神经毒理评估"纳入现有化学品筛查体系；另一方面为开发靶向铁代谢的预防性药物提供了新思路。特别是考虑到我国部分城市 maternal血清BPS浓度已达国际警戒线的1.7倍，研究结果对保障新生儿神经发育健康具有重要现实意义。