智能手机预测帕金森病前驱期和临床期多巴胺能缺损：一项数字化生物标志物研究

《npj Digital Medicine》：Smartphone-based prediction of dopaminergic deficit in prodromal and manifest Parkinson’s disease

本研究针对DaT SPECT（多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像）成本高、可及性差的问题，开发了基于智能手机运动评估的机器学习模型。研究通过8分钟智能手机任务采集震颤、步态等特征，在100例DaT扫描中实现异常分类AUC=0.88，SBR（纹状体结合比）预测RMSE=0.49。结果表明智能手机评估可有效量化多巴胺能缺损，为帕金森病早期筛查和临床试验入组提供低成本数字化工具。

　　

当医生诊断帕金森病时，常需要一种名为DaT SPECT（多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像）的特殊检查来确认大脑多巴胺系统的受损情况。这种影像学技术能够直观显示大脑纹状体区域的多巴胺转运体密度，是区分帕金森病与其他类似疾病（如特发性震颤）的重要工具。然而，这项检查存在明显局限性：设备昂贵、需要注射放射性示踪剂，且无法频繁进行。这对于疾病早期筛查，特别是针对具有高风险转化为帕金森病的孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）人群的监测，构成了重大障碍。

与此同时，帕金森病的治疗研究正转向更早期的干预阶段。iRBD作为最具代表性的前驱标志之一，患者每年有约6%的风险转化为帕金森病或路易体痴呆。研究表明，超过60%的iRBD患者已经存在多巴胺能系统功能异常。因此，开发一种便捷、低成本的方法来识别这类人群的多巴胺能缺损，对于早期诊断和临床试验入组筛选具有迫切需求。

数字健康技术的兴起为这一难题提供了新思路。牛津大学团队此前开发的OPDC（牛津帕金森病中心）智能手机应用，仅通过8分钟的手指敲击、语音发声等七项任务，就能有效区分健康人、iRBD和帕金森病患者。该应用甚至能预测MDS-UPDRS-III（运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分）评分——临床常用的运动功能评估标准。然而，能否用这些数字特征直接预测反映病理核心的DaT扫描结果，仍是一个未深入探索的领域。

发表于《npj Digital Medicine》的这项研究，正是要回答这个问题：智能手机捕捉的运动特征能否预测DaT扫描的异常状态及其定量指标——纹状体结合比（SBR）？这里说的“预测”并非指预报未来病情，而是指评估当前的多巴胺能状态。

研究团队整合了来自英国牛津和意大利热那亚两个中心的参与者数据，包括健康对照（HC）、iRBD和帕金森病患者。所有参与者均完成了智能手机运动评估和DaT扫描，且两者时间间隔在一年以内（经影像专家确认此期间SBR不会有显著变化）。最终分析涵盖了100次独特的DaT扫描（来自93名参与者，其中部分有纵向数据），其中52次被判定为正常，48次为异常。

为了建立预测模型，研究人员采用了两种机器学习算法：逻辑回归（LR）和XGBoost（一种梯度提升决策树模型）。他们比较了三种输入特征的效果：仅使用临床MDS-UPDRS-III评分、仅使用智能手机提取的1058个运动特征、以及两者结合。模型通过5折交叉验证进行评估，以确保结果稳健。

研究发现，仅使用智能手机特征的XGBoost模型对DaT异常状态的分类能力（AUC = 0.84）与仅使用MDS-UPDRS-III评分（AUC = 0.85）相当。而当两者结合时，模型性能提升至最佳水平（AUC = 0.88）。逻辑回归模型也显示出类似的趋势，结合模型表现最优（AUC = 0.88）。值得注意的是，性别被证明是一个显著影响因素，在调整性别因素后，结合模型的AUC仍分别达到0.82（XGBoost）和0.85（LR），表明运动特征本身是强有力的预测因子。

为了模拟在实际筛查中排除典型中晚期帕金森病患者（MDS-UPDRS-III ≥ 33分）的场景，研究人员进行了敏感性分析。在此设定下，所有模型的性能有所下降，但结合模型在不同数据分割间表现出更低的方差，提示其可能在实际应用中更稳定。

更进一步，研究团队尝试用智能手机特征直接预测定量指标——四个纹状体区域（左右尾状核、左右壳核）的SBR值。回归分析结果显示，结合智能手机特征和MDS-UPDRS-III的XGBoost模型预测误差最低（RMSE = 0.49），尤其是在右壳核区域，预测值与实际值的一致性最高（R2 = 0.56）。这表明智能手机评估能够捕捉到与多巴胺能功能相关的互补性运动信息。

对模型决策过程的分析（通过SHAP值）揭示了最具预测力的智能手机特征类型。在分类模型中，步态、静止性震颤、语音和手指灵活性相关特征最为重要；而在预测SBR的回归模型中，平衡能力特征也凸显出来。特别有趣的是，智能手机提取的静止性震颤特征与右壳核SBR的相关性（Spearman系数 = -0.50）与MDS-UPDRS-III总分与该区域的相关性（Spearman系数 = -0.64）处于可比水平。这与一些传统研究认为震颤与多巴胺缺损相关性不强的观点不同，提示智能手机的高频采样和三维加速度计测量可能捕捉到更细微的、与早期多巴胺能缺损相关的震颤表现。

本研究的关键技术方法包括：1) 利用牛津帕金森病中心（OPDC）发现队列和意大利热那亚队列的临床与智能手机评估数据；2) 采用基于Talairach图谱的BasGan软件对DaT SPECT图像进行半定量分析，计算纹状体结合比（SBR）；3) 从智能手机七项运动任务（语音、平衡、步态、手指敲击、反应时间、静止性震颤、姿势性震颤）中提取1058个数字特征；4) 应用XGBoost和逻辑回归机器学习模型进行DaT状态分类和SBR值预测，并通过交叉验证评估性能。

预测异常DaT扫描

研究人员比较了不同特征组合和模型在区分正常与异常DaT扫描方面的表现。结果显示，智能手机数据本身具备与临床金标准MDS-UPDRS-III相似的判别能力。结合两者能进一步提升模型性能，说明智能手机评估提供了互补信息。敏感性分析表明，在排除典型中晚期患者后，模型性能虽有所下降，但结合模型稳定性较好。

预测纹状体结合比

本研究不仅满足于分类，还尝试定量预测SBR。回归模型结果表明，智能手机特征能够对纹状体多巴胺 transporter 密度进行一定程度的量化，结合临床评分后误差最小。这为将智能手机评估发展为定量生物标志物提供了初步证据。

相关性结果

相关性分析验证了MDS-UPDRS-III与纹状体SBR（特别是右壳核）之间存在预期的负相关关系。更重要的是，一些智能手机特征（如静止性震颤的熵值）也与SBR显示出显著相关性，表明这些数字特征能够反映底层的生物学变化。

讨论与结论部分指出，本研究首次系统地评估了智能手机运动评估在预测多巴胺能缺损方面的价值。主要发现是，智能手机模型性能可与MDS-UPDRS-III相媲美，两者结合则能取得最佳效果。这凸显了数字评估在补充临床检查方面的潜力。特征重要性分析结果与既往关于运动症状（尤其是运动迟缓和姿势步态异常）与壳核多巴胺能缺损关系最密切的影像学研究相一致，而智能手机对震颤的敏感性则提供了新的见解。

研究的优势在于采用了多中心数据，包含了从健康人到前驱期（iRBD）再到临床期（PD）的完整谱系，并且DaT扫描结果由三位专家共识确认，增加了可靠性。局限性包括样本量相对较小，以及未纳入更多的临床变量（如非运动症状）。

总之，这项研究有力地证明了基于智能手机的简短运动评估可以作为一种可扩展的工具，用于识别存在多巴胺能缺损风险的个体。虽然目前它还不能完全替代DaT SPECT，但作为一种低成本、可广泛部署的预筛查工具，在优化临床转诊路径和丰富疾病修饰疗法临床试验人群方面具有重要前景。未来需要在更大、更多样化的队列中进行独立验证，并探索将简单的家庭定量运动测试（如计时起立行走测试）与智能手机应用结合，以进一步提升其在早期识别和监测帕金森病及相关障碍中的效用。